Protocol del estudio predimed II


Retención y cumplimiento de las estrategias y de supervisión



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12. Retención y cumplimiento de las estrategias y de supervisión

El reclutamiento de los participantes y las tasas de cumplimiento de las estrategias de intervención son cruciales para el éxito de un ensayo de este tipo. Por lo tanto, se ha planeado un exhaustivo periodo de rodaje o evaluación previa (run-in) que precederá a la aleatorización: sólo aquellos participantes que se adhieran a todas las necesidades del protocolo durante el periodo de rodaje se incluirán en el ensayo.

Además, los investigadores del estudio han adquirido una valiosa experiencia en la gestión de ensayos a largo plazo con el ensayo PREDIMED I, al mismo tiempo que este estudio les ha permitido desarrollar estrategias para involucrar a los participantes en el cumplimiento del protocolo y para su fidelización a largo plazo. Se entiende que este punto es especialmente sensible entre los participantes del grupo control. Esta es la razón por la cual en cada sesión de grupo, tanto en la intervención intensiva como en el grupo control, se regalará una pequeña provisión de aceite de oliva virgen y frutos secos a todos los participantes. La experiencia del PREDIMED I demuestra que estos regalos, especialmente el de aceite de oliva virgen, contribuyen en gran manera a la fidelización del participante. Otras estrategias de retención incluyen, entre otros, la retroalimentación a profesionales de atención primaria según los resultados durante el seguimiento, así como otras medidas no coercitivas de incentivos materiales en ambos grupos. Además, en el grupo de intervención intensiva en el que se prevé una pérdida intensa de peso se va a mantener un contacto continuo con los participantes e intervenciones flexibles y medidas de rescate, de acuerdo con las necesidades de los participantes. Además, las técnicas de autocontrol, autorecompensa y auto-monitorización reforzarán a los participantes para que cumplan el protocolo de la intervención. Por otra parte, el hecho de adaptar la intervención a las necesidades de los participantes facilitará su buen cumplimiento.
13. Muestras biológicas y procedimientos de laboratorio

El personal de enfermería contratado en cada nodo será el responsable de la obtención de muestras biológicas y la organización del procesamiento y almacenamiento en congeladores de -80 ºC de estas muestras. Las extracciones rutinarias de sangre se llevarán a cabo en los centros de reclutamiento de la misma manera que se llevan a cabo en la asistencia sanitaria habitual. Además, se extraerán 38,5 ml de sangre y se recogerán en los siguientes tubos: cuatro tubos de 4,5 ml de vidrio K3E EDTA, un tubo de 3 ml de plástico con EDTA K3E (frío), un tubo de vidrio 9NC de 4,5 ml con citrato, dos tubos de 4 ml de gel, un tubo de acero inoxidable y un tubo de vidrio de 5 ml K3E EDTA. El tubo de plástico K3E EDTA (frío) y un gel de cristal en un tubo de acero inoxidable (para la homocisteína) serán refrigerados en hielo antes de la extracción de sangre, después se recogerá la sangre, y posteriormente los tubos se mantendrán fríos en el recipiente de hielo. El suero, el plasma citrato y las muestras de plasma EDTA se distribuirán en partes alícuotas de 200 μl y 500 μl, y se almacenarán a -80°C para futuros análisis en los centros de reclutamiento. Las determinaciones bioquímicas se llevarán a cabo enmascaradamente respecto al grupo de intervención y en el mismo lote de muestras consecutivas de cada participante. Cada centro de reclutamiento tendrá un refrigerador con capacidad suficiente para almacenar estas muestras. Todas las muestras biológicas serán procesadas en cada centro de reclutamiento, a más tardar 2 horas después de la extracción. Durante el transporte desde los centros de atención primaria hasta el laboratorio, se almacenarán en una nevera portátil (-4ºC). Los análisis de orina se llevarán a cabo en los centros de reclutamiento de la misma manera que se llevan a cabo en la atención médica habitual. Se almacenarán al menos catorce alícuotas de 650 μl de orina a -80ºC en los centros de reclutamiento para futuros análisis.


14. Control de calidad

La base de datos general del ensayo PREDIMED-PLUS será gestionada y conservada en el grupo del IMIM de CIBEROBN. Los cuestionarios de frecuencia de consumo de alimentos, la base de datos de alimentación y los cuestionarios de calidad de vida y neuropsicológicos que se completaran a domicilio se procesarán y gestionarán en la Universidad de Navarra. Los datos en relación a la medición de actividad física mediante acelerómetros serán procesados por el nodo de Málaga con la colaboración de CSIC/UAM. Dichos datos procesados se enviarán trimestralmente al IMIM para ser incorporados a la Base de Datos General. Los datos de la detección de eventos, recogida de información durante la intervención y visitas de seguimiento se introducirán en formularios específicos, preferentemente por sistemas on-line, en los centros de reclutamiento, y se enviarán como muy tarde mensualmente, al administrador de datos en el IMIM, que enviará los informes de las entradas faltantes o inadecuadas, para la clarificación y resolución de dudas a los centros reclutadores y al centro coordinador cada mes. Desde el IMIM también se enviarán informes mensuales al Dr. Estruch (investigador principal del PREDIMED-PLUS). Se establecerá un Steering Committee formado por Ramon Estruch, Miguel Angel Martínez-González, Maria Isabel Covas, Jordi Salas-Salvadó, Emilio Ros y Dolores Corella, que será responsable de vigilar la calidad del proyecto y corregir los defectos o desvíos que puedan detectarse. En cada reunión anual del PREDIMED se efectuará una sesión del estado del manejo de datos por parte del IMIM. Se enviará un resumen anual al centro coordinador que lo repartirá a todos los grupos.

Para reducir los gastos de entrada de datos y velocidad de procesamiento, los cuestionarios y formularios de datos serán procesados por lectura óptica o mediante formularios de transferencia de datos on-line. Los formularios de datos se introducirán por duplicado, y se comprobarán los datos que falten. Después de la entrada de datos, se realizarán controles de forma transversal y se verificarán posibles inconsistencias en los datos. Con el fin de detectar problemas no resueltos se realizarán periódicamente auditorías a los centros reclutadores. Se redactarán informes que resuman los posibles problemas en la base de datos y que ayuden a proporcionar un método adicional que asegure la calidad y exactitud de los datos. Para reducir al mínimo las posibilidades de error, se ha desarrollado un manual detallado de operaciones en el PREDIMED I que se adaptará fácilmente para el PREDIMED-PLUS.

Además se llevarán a cabo reuniones anuales de capacitación para el personal. El rendimiento de cada centro de reclutamiento será evaluado por el administrador de datos y una Comisión de auditoría y seguimiento del rendimiento de los centros presidida por el Dr. Ramon Estruch, y se recomendarán nuevos procedimientos o correcciones en caso de que se observen deficiencias. Hasta el final del estudio, se enmascarará la identificación de los datos de cada nodo para todo el personal del estudio, excepto para los estadísticos, que siempre realizarán las tareas en duplicado, con dos unidades de análisis estadístico, una en Barcelona a cargo del IMIM (J Vila) y otra en Navarra (MA Martínez-González). Debido a la naturaleza de la intervención, sin embargo, los dietistas en cada centro necesitan conocer la asignación de cada participante. Los médicos que realizan en cada centro el informe anual ad-hoc en la revisión de historias clínicas de los participantes no conocerán el grupo de intervención al que cada participante fue asignado. El Comité Clínico de Adjudicación de Eventos también desconocerá a la asignación de los participantes.


15. Plan de análisis estadístico

Todos los análisis se llevarán a cabo siguiendo el principio de intención a tratar.


15.1. Análisis del efecto de la intervención

Para determinar el efecto de la intervención sobre la incidencia de eventos cardiovasculares, se usarán modelos de regresión de Cox al tratarse de datos que tienen en cuenta el tiempo transcurrido hasta el evento. Para los cambios de peso y de perímetro de la cintura se usarán modelos mixtos de análisis de la varianza y ecuaciones de estimación generalizada (generalized estimating equations, GEE). En estos modelos se incluirán las siguientes covariables de ajuste:


1) Todos los factores que estén relacionados con el evento según la literatura científica,

2) Los factores que se aproximen a la significación estadística en el análisis univariado.


En estos modelos, se comprobará siempre que se cumplen i) el supuesto de proporcionalidad de los hazards, ii) la linealidad de las variables continuas, utilizando en su caso métodos de suavización con splines, y iii) la influencia de observaciones extremas en la estimación de parámetros, evaluada por el cálculo de los valores de delta-betas. La aplicación de otros enfoques dependerá de los resultados obtenidos anteriormente (es decir, transformaciones normalizadoras de la distribución, análisis estratificados, etc.). Los participantes se agruparán por los Centros reclutadores. Debido a esto, se puede esperar que exista cierta estructura de correlación entre ellos. Por lo tanto, el centro será incluido como una variable de estratificación, incluyendo estimaciones de fragilidad, en los modelos de regresión de Cox. La bondad del ajuste de los modelos se llevará a cabo por el test modificado de Hosmer-Lemeshow para los estudios de supervivencia.
15.2. Análisis intermedios y reglas de detención del ensayo

Los datos del estudio PREDIMED-PLUS se analizarán en 5 momentos (4 análisis intermedios y un análisis final), con análisis intermedios después de 2, 3, 4 y 5 años de seguimiento medio. El adecuado seguimiento de un ensayo debe incluir al menos un análisis intermedio, no sólo por los aspectos metodológicos, sino sobre todo por razones éticas (Schulz y Grimes, 2005). Sin embargo, para preservar un error alfa global de 0,05, los análisis intermedios tienen que ser penalizados. Se utilizarán los límites asimétricos propuestos por O'Brien y Fleming (O'Brien y Fleming, 1979). Según este método, los límites son más estrictos en los estados iniciales de la investigación que en los finales. Además, los umbrales son diferentes para el beneficio que para un posible efecto adverso de la intervención. Por lo tanto, la aplicación de esta regla lleva a los siguientes valores de p para detener el ensayo:



Estos valores p de significación estadística no deben ser considerados como una imposición obligatoria de detener el ensayo. Representan más bien una guía para la seguridad de los datos y el Comité Asesor Externo (Data Safety and Monitoring Board), deberá emitir un juicio en el que también tendrá en cuenta el tamaño del efecto, el tiempo de seguimiento en cada centro de reclutamiento, la heterogeneidad en el efecto entre los centros de reclutamiento, la evidencia de otros ensayos en curso y de estudios observacionales, entre otros factores. Todo esto debe tenerse en cuenta para decidir si continuar o interrumpir el ensayo tras cada análisis intermedio. Entre las razones para la interrupción del ensayo se encuentran: 1) pruebas suficientemente convincentes del efecto beneficioso de la intervención (el ensayo se suspendería si el efecto de la intervención fuese de gran magnitud), 2) pruebas suficientemente convincentes de efectos nocivos de la intervención, 3) que los resultados sugieran que es altamente improbable que se pueda para probar la hipótesis propuesta, debido, por ejemplo, a un muy pequeño tamaño del efecto de la intervención que afecte dramáticamente a la potencia estadística del ensayo.
16. Estimaciones de tamaño de la muestra

Se va a abordar el efecto de la intervención intensiva dirigida a la pérdida de peso con Dieta Mediterránea usando tres resultados primarios que se describen a continuación, asumiendo un error alfa de dos colas de 0,05.


1. Efecto de la intervención en la incidencia de enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal y muerte cardiovascular): La incidencia acumulada proyectada tras la inclusión como evento primario de todos los infartos agudos de miocardio no mortales, también de microinfartos con test de troponina altamente sensible positivo, después de 6 años será al menos de un 10%, teniendo en cuenta los resultados observados en el ensayo PREDIMED I después de 4,8 años en el que no se incluyó la troponina ultrasensible. El riesgo relativo (hazard ratio, HR) para el resultado primario combinado se puede suponer que será 0,70 (Estruch et al, 2013). Probablemente será aún más bajo (mayor efecto protector) teniendo en cuenta que en el ensayo PREDIMED I no se llevó a cabo restricción alguna de energía, ya que la intervención no pretendía aumentar la actividad física ni perder peso. Por lo tanto, bajo estos supuestos, incluso si las tasas de abandono alcanzasen hasta un 20%, el tamaño de la muestra necesario será de 2.400 participantes por grupo (ver Figura 3), aunque para ser conservadores, el objetivo propuesto es reclutar a 6.000 participantes, y asignar 3.000 a cada grupo. El reclutamiento se realizará en 20 centros, y cada centro asumirá el objetivo de reclutar, educar y seguir aproximadamente a 300 participantes, 150 en el grupo de asistencia médica habitual y 150 en el grupo de intervención intensiva.
2. Efecto de la intervención sobre el cambio de peso: De acuerdo con estudios previos, se puede esperar un cambio en el peso mínimo en el grupo control y una pérdida de peso entre 3-4,5 kg en el grupo de intervención intensiva, con una desviación estándar de 8 kg (Shai et al, 2008; Sacks et al, 2009; Wing, 2010). Si se asume incluso un efecto pequeño de la intervención en el cambio de peso, el tamaño de la muestra de acuerdo con un cambio de peso de 1 kg en el grupo control, un cambio de peso de 3 kg en la intervención intensiva y asumiendo una desviación estándar de 8 kg, lograría una potencia estadística de 0,80, con sólo un tamaño muestral de 337 en cada grupo. Dado que la cifra de participantes que se van a reclutar está muy por encima de este requerimiento, la potencia estadística para hacer frente a este objetivo está ampliamente garantizada.
3. Efecto de la intervención sobre los cambios en la circunferencia de la cintura: Suponiendo que no habrá cambio en la circunferencia de la cintura en el grupo control, una reducción de 4 cm en el de intervención intensiva, una desviación estándar de 8 cm (Sacks et al, 2009) y una potencia estadística del 80%, el tamaño de muestra necesario sería de 85 participantes en cada grupo. La inclusión de participantes prevista para la realización del primer objetivo supera con mucho esta cifra, de modo que la potencia estadística para hacer frente a este objetivo está garantizada.
4. Efecto de la intervención sobre la calidad de vida:

Ya que el efecto de la pérdida de peso y el ejercicio físico sobre la calidad de vida se espera que sea superior al debido sólo a la adherencia a la dieta mediterránea (Henriquez-Sanchez, 2012; Sanchez-Villegas, 2012), sería esperable un incremento medio de al menos 2,5 puntos (en un rango teórico de 0 a 100) en cada dominio del cuestionario SF-36 como consecuencia de la intervención en comparación con el grupo control. Asumiendo una desviación estándar de 25 puntos, se alcanzaría una potencia estadística de 0,90, con sólo un tamaño muestral de 2100 participantes en cada grupo. Dado que se van a reclutar 3000 participantes por grupo, la potencia estadística para hacer frente a este objetivo está garantizada.


17. Puntos fuertes de la presente propuesta
(1) Este estudio proporciona un abordaje multidisciplinar del grave problema de la alarmante extensión de la epidemia de obesidad y sobrepeso. Nuestra población objetivo está formada por los adultos obesos o con sobrepeso, que representan una fracción cada vez mayor de nuestra población. La intervención con estas personas, basada en una intervención de estilo de vida eficiente (un portafolio multifactorial que incluye la mejora del patrón alimentario, la pérdida de peso, una intervención conductual y un aumento de la actividad física) puede erigirse como un modelo novedoso y especialmente útil. Se hace necesario este modelo para combatir las graves amenazas que suponen las consecuencias de la obesidad y el sobrepeso sobre la sostenibilidad del sistema sanitario español y sobre la capacidad de superar una crisis económica y sanitaria global. Se trata de un objetivo destacado y claramente prioritario para la salud pública, pues afronta tanto la principal epidemia de nuestros días (sobrepeso/obesidad) como la principal causa de muerte en el mundo (enfermedad cardiovascular).
(2) El proyecto es muy innovador, ya que presenta un nuevo paradigma en cuanto a las recomendaciones nutricionales para la pérdida de peso, es decir, un patrón tradicional de dieta que se caracteriza por un moderado a alto contenido de grasa de la dieta. Creemos que este nuevo enfoque contribuirá al mejor cumplimiento de la intervención y a superar un reto no superado hasta ahora con intervenciones dietéticas en sobrepeso/obesidad, que es el de la sostenibilidad a largo plazo de la pérdida de peso (Shai et al, 2008; Beunza et al, 2010).
(3) El enfoque de la intervención está bien estructurado y el estudio está debidamente planteado para determinar el efecto de la intervención sobre los principales resultados clínicos y cuenta con una alta capacidad de transferencia y traslación al realizarse en el seno de la Atención Primaria de Salud e integrar aspectos epidemiológicos, clínicos y básicos en la investigación propuesta.
(4) El equipo de investigación incluye a investigadores con una experiencia muy valiosa en la realización de ensayos de estilo de vida (por ejemplo, de intervención como PREDIMED I). Además, en este estudio van a colaborar investigadores de diferentes ámbitos, por lo que se complementan entre sí para llevar a cabo el estudio con éxito. Si se une esto a las realidades, logros e hitos alcanzados con el PREDIMED I, la viabilidad de esta propuesta parece incuestionable.
(5) La oportunidad de la propuesta es muy alta desde el punto de vista estratégico ya que este estudio da continuidad al proyecto colaborativo en el que más nodos de CIBEROBN han participado (PREDIMED I).
18. Limitaciones
(1) Nuestro estudio reclutará a participantes de entre 55 a 75 años. Esto puede impedir la generalización de los grupos de edad más jóvenes.

(2) El abandono de los voluntarios en un ensayo clínico a gran escala siempre es un factor limitante a tener en cuenta. Sin embargo los investigadores pretenden asegurar el cumplimiento en ambos grupos mediante: a) provisión gratuita de alimentos (aceite de oliva, frutos secos, y otros alimentos acordes a la intervención); b) el establecimiento de relaciones personal con cada uno de los voluntarios a través de las sesiones individuales y grupales establecidas; c) la administración al inicio del estudio de un test de Prochaska y DiClemente de baja probabilidad predicha de cambiar los hábitos alimentarios, siendo una baja probabilidad criterio de exclusión y d) el establecimiento al inicio del estudio de un período de run-in de un mes de duración, para identificar y seleccionar sólo aquellos individuos con menor riesgo de abandono de la intervención y con más garantías de cumplimiento del protocolo. (ver Punto 7.2.3).

(3) La homogeneidad de las intervenciones es compleja dada la naturaleza de la intervención basada en tres enfoques: dieta, ejercicio físico y conducta. Por ello se ha desarrollado un protocolo detallado de la ejecución de la intervención y un Comité para cada uno de los tres enfoques de la intervención. Asimismo se realizará una formación de los profesionales al inicio del estudio y seguimientos anuales a lo largo de todo el desarrollo del proyecto.

(4) El estudio puede tener una potencia limitada para identificar el efecto de la intervención intensiva sobre algunos de los criterios de valoración secundarios (por ejemplo, análisis que usen como desenlace diversos tipos de cáncer) ya que un tiempo de seguimiento de 6 años puede ser insuficiente. Para superar esto, habrá que pensar en la financiación continuada que pueda proporcionar CIBEROBN después de la finalización del ensayo para hacer frente a los efectos a más largo plazo de la intervención proyectada.


19. Comités del estudio, coordinación y gobernanza
El Comité Ejecutivo del estudio estará compuesto por los líderes de los Centros participantes (Anexo I). Este Comité servirá de guía científica y estratégica para la toma de decisiones. Este comité tendrá la responsabilidad general de diseñar, ejecutar y publicar el estudio y será responsable de garantizar la calidad de la ejecución del estudio y su gestión. Determinará sus propias directrices y aprobará los criterios y directrices de las demás comisiones dentro del estudio. El Comité Ejecutivo se reunirá periódicamente (al menos dos veces al año) para discutir e informar sobre los avances del estudio.

El Steering Committee formado por Ramon Estruch, Miguel Angel Martínez-González, Maria Isabel Covas, Jordi Salas-Salvadó, Emilio Ros y Dolores Corella, será responsable de vigilar la calidad del proyecto y corregir los defectos o desvíos que puedan detectarse.


20. Comité Científico Asesor Externo (Data Safety and Monitoring Board)
Para la seguridad de los participantes y la buena marcha del ensayo se formará el Comité Científico Asesor Externo de Monitorización (Data Safety and Monitoring Board, DSMB). Este Comité será el responsable de la vigilancia y la supervisión del ensayo. El Comité se reunirá para examinar la aplicación del protocolo, y para monitorizar el progreso del ensayo, al menos anualmente.
Además, se enviará un informe por correo a los miembros de este Comité con los análisis estadísticos pertinentes que ayuden a determinar la continuación del ensayo PREDIMED-PLUS. El DSMB podrá solicitar cualquier análisis estadístico durante el curso del estudio, ya sea de modo enmascarado o no. El DSMB puede, en cualquier momento durante el estudio, recomendar la detención del ensayo si se diera el caso de una tasa de incidencia inaceptable de efectos adversos o en función de las diferencias significativas en la mortalidad entre los grupos de intervención. La decisión final será tomada por el Comité Ejecutivo del ensayo PREDIMED-PLUS.

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ANEXO I. GRUPOS RECLUTADORES


N

IP




Centro

1

Ramon Estruch

restruch@clinic.ub.es

Hospital Clínic de Barcelona

2

Dolores Corella

dolores.corella@uv.es

Universidad de Valencia

3

Jordi Salas-Salvadó

jordi.salas@urv.cat

Universitat Rovira i Virgili

4

Miguel Ángel Martínez

mamartinez@unav.es

Universidad de Navarra

5

Alfredo Martínez

jalfmtz@unav.es

Universidad de Navarra

6

Maribel Cobas

MCovas@IMIM.es

Institut Municipal d’Investigació de l’Hospital del Mar

7

Fernando Aròs

aborau@htxa.osakidetza.net

Hospital Universitario Txagorritxu

8

Miquel Fiol

miquelfiol@yahoo.es

Palma de Mallorca

9

Lluis Serra-Majem

lserra@dcc.ulpgc.es

Universidad de las Palmas de Gran Canaria

10

Josep Tur

pep.tur@uib.es

Universitat de les Illes Balears

11

Enrique Gomez Gracia

egomezgracia@uma.es

Universidad de Málaga

12

Xavier Pintó

xpinto@csub.scs.es

Hospital de Bellvitge

13

José Lapetra

jlapetra@ono.com

División de Asistencia Primaria de Sevilla

14

Miguel Angel Rubio

marubioh@gmail.com

Hospital Clínico de Madrid

15

Francisco Tinahones

fjtinahones@hotmail.com

Hospital de Málaga

16

José López Miranda

jlopezmir@gmail.com

Universidad de Córdoba

17

Miguel A. Lasunción /Clotilde Vazquez

miguel.a.lasuncion@hrc.es,

cvazquezma@gmail.com

Hospital Ramon y Cajal

18

Cristina Botella

botella@uji.es

Universitat Jaume I de Castellón

19

Josep Vidal

JOVIDAL@clinic.ub.es

Hospital Clínic de Barcelona

20

Ascensión Marcos

amarcos@ictan.csic.es

CSIC, Madrid

21

Aurora Bueno ¿???







22










23










24












La decisión de administrar 500 g al mes de frutos secos se basa en diferentes estudios epidemiológicos y clínicos. En el estudio SUN, aquellos individuos que consumían frutos secos dos o más veces por semana (400 g/mes) presentaron un riesgo significativamente inferior de ganancia de peso y de síndrome metabólico que aquellos que raramente o nunca consumían frutos secos (Fernández-Montero et al, 2012, Bes-Rastrollo et al, 2007). Por otro lado, una dieta tipo Mediterráneo moderada en grasa conteniendo 25 g/día de cacahuetes o frutos secos (750 g/mes) se asoció a una mejor adherencia a la intervención y a una mayor pérdida de peso que una dieta baja en grasa (McManus et al, 2001).


Catálogo: departamento -> preventiva -> files -> file
departamento -> From a bibliography of Literary Theory, Criticism and Philology
departamento -> Competencias generales habilidades para la docencia
departamento -> Material para el rubro responsabilidad social para la página web del departamento de psicologíA
departamento -> From a bibliography of Literary Theory, Criticism and Philology 10th ed
departamento -> A bibliography of Literary Theory, Criticism and Philology
departamento -> Italian Aesthetic Criticism, 1950
departamento -> A bibliography of Literary Theory, Criticism and Philology
departamento -> From a bibliography of Literary Theory, Criticism and Philology 10th ed
file -> La medicina preventiva y los fracasos catastróficos de la salud pública: llegamos mal porque llegamos tarde


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