Programas cribado neonatal



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Programas de cribado neonatal en España:

Actualización y propuestas de futuro

Documento de consenso

J. L. Marín Soria1; L. Aldamiz-Echevarría2; D.E. Castiñeiras Ramos3; J. Dalmau Serra4; A. Fernández Sánchez5; D. González Lamuño6; Mª. J. Juan Fita5;

L. M. Jiménez Jiménez7; C. Pérez – Cerdá8.

01/09/2009







Con la colaboración de:

J. R. Alonso Fernández3; Mª. D. Bóveda Fontán3; C. Colón Mejeras3; Mª. L. Couce Pico9;

C. Delgado Pecellín7; J. Mª. Egea Mellado5; I. González Gallego5; Y. González Irazabal10;

J. Mª Hernández Pérez1; M. Martínez-Pardo11; A. Ribes Rubió12..
1Laboratorio Cribado Neonatal. Sección Errores Congénitos del Metabolismo (IBC). Servicio de Bioquímica y Genética molecular. Hospital Clinic de Barcelona. 2Servicio de Pediatría. Hospital de Cruces de Barakaldo. 3Laboratorio de Detección Precoz de Enfermedades Metabólicas. Hospital Clínico Santiago de Compostela. 4Servicio de Pediatría. Hospital La Fe de Valencia. 5Centro de Bioquímica y Genética Clínica. Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia. 5Servicio de Pediatría del Hospital Marqués de Valdecilla de Santander, 7Unidad de Metabolopatías y Cribado Neonatal. Hospital Virgen del Rocío de Sevilla. 8Centro de Diagnostico de Enfermedades Moleculares. Universidad Autónoma de Madrid. 9Servicio de Pediatría. Hospital Clínico de Santiago de Compostela. 10Unidad Cribado Neonatal.Hospital Miguel Servet de Zaragoza. 11Servicio de Pediatría. Unidad Metabólica. Hospital Ramón y Cajal de Madrid. 12Sección Errores Congénitos del Metabolismo (IBC). Servicio de Bioquímica y Genética Molecular. Hospital Clinic de Barcelona.
Bajo los auspicios de:

AECOM (Asociación Española para el Estudio de Errores Congénitos del Metabolismo).

AEP-SEIM (Asociación Española de Pediatría, Sección de Errores Innatos del Metabolismo).

SEQC-DP (Sociedad Española de Química Clínica y Patología Molecular, Comisión de Diagnóstico Perinatal).
Avalado por:

Prof. Dr. Antonio Baldellou Vazquez

Prof. Dr. José María Fraga Bermúdez

Dra. Concepción Marchante

Dr. Antonio Maya Victoria

Prof. Dr. Manuel Pérez Pérez

Prof. Dr. Pablo Sanjurjo Crespo

Dra. Mª Antonia Vilaseca

Prof. Dra. Magdalena Ugarte
Con el soporte de:

Federación Española de Fenilcetonuria

y Otros Trastornos Metabólicos (PKU y OTM)

Prólogo
El cribado neonatal de enfermedades genéticas comenzó en los años 60 cuando el microbiólogo Robert Guthrie y el bioquímico Louis Woolf desarrollaron análisis sencillos y sensibles para la detección, entre otras aminoacidopatías, de la fenilcetonuria, enfermedad que si no es tratada precozmente, tiene efectos devastadores sobre el desarrollo mental de los niños que la padecen. En España, bajo la iniciativa del Prof Federico Mayor Zaragoza, iniciamos el primer programa de cribado neonatal en Granada en el año 1968, que posteriormente se extendió a toda España gracias, entre otras muchas acciones, a la puesta en marcha del Plan Nacional de Prevención de la Subnormalidad, con el apoyo inestimable de su Majestad la Reina Dª Sofia.

En los últimos años, el desarrollo de nuevas tecnologías, particularmente la espectrometría de masas en tandem y las plataformas de “alto rendimiento” para el análisis de mutaciones, ha hecho posible que se puedan detectar más de 50 enfermedades genéticas diferentes en una única muestra de sangre en papel del recién nacido.


Es cierto que existen dos categorías de enfermedades genéticas detectables; un grupo relativamente pequeño de ellas bien conocidas y tratables, que satisfacen los criterios clásicos de Wilson-Jungner para ser incluidas en los programas de cribado neonatal, y otro grupo potencialmente mayor, constituido por enfermedades poco conocidas y algunas sin tratamiento, que sólo cumplen algunos de los criterios. El principal objetivo de la detección del primer grupo es el tratamiento precoz y efectivo del recién nacido afecto. El objetivo, no menos importante, de la detección del segundo grupo sería el avance científico en el conocimiento de la enfermedad, que redundaría, finalmente, en el hallazgo de un tratamiento eficaz.

En la comunidad internacional, los programas de cribado neonatal han “crecido” de forma diferente. En EEUU, el American College of Medical Genetics (ACGM), en el año 2005, recomendaba incluir en los programas de cribado un panel de 29 enfermedades principales y otras 25 de forma secundaria, y en la actualidad, prácticamente en todos los estados ya se ha adoptado el panel principal. También en Europa se ha implementado el cribado neonatal expandido en numerosos países como Austria, Bélgica, Dinamarca, Holanda, Polonia, Italia, Portugal, Alemania, etc. En España, ya hay varias comunidades autónomas, Galicia, Murcia y Andalucía, que lo han implantado, y en las que ya se han detectado precozmente numerosos niños afectos pero asintomáticos. Y hay que seguir adelante intentando conseguir una cartera de servicios consensuada de manera que ningún recién nacido de este país sufra una enfermedad metabólica hereditaria que pudiéndose técnicamente detectar precozmente, no se haga por falta de voluntad política.


Este documento tiene como objetivo principal aportar el conocimiento y la experiencia de los profesionales implicados en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con enfermedades metabólicas hereditarias a la prevención de estos defectos. Cuenta con el apoyo incondicional de la Federación Española de Asociaciones de Padres de niños afectados por fenilcetonuria (PKU) y otros trastornos del metabolismo (OTM). Es más, son ellos, los padres de los niños con enfermedades metabólicas hereditarias y ellos mismos, los niños diagnosticados y tratados precozmente, los que nos animan a seguir trabajando día a día en la prevención e investigación de estas enfermedades.

Magdalena Ugarte

Catedrática de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid.

Directora del Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares.

Los avales:
Las personas que figuran a continuación, profesionales de reconocido prestigio, dilatada experiencia y pioneros en nuestro país en la detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las enfermedades metabólicas congénitas, han dado su aval a este documento.
Prof. Dr. Antonio Baldellou Vázquez


  • Profesor de la Universidad de Zaragoza. Departamento de Pediatría.


Prof. Dr. José María Fraga Bermúdez

  • Decano de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Santiago de Compostela.

  • Catedrático de Pediatría.

  • Jefe de Servicio de Neonatología y Director de la “Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de los Errores Congénitos del Metabolismo  (UDTECM)” del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago.


Dra. Concepción Marchante


Dr. Antonio Maya Victoria

  • Coordinador de la Unidad de Cribado Neonatal para Cataluña: 1979-2006.

  • Instituto de Bioquímica Clínica. Diputación de Barcelona y Hospital Clinic. BCN.


Dr. Manuel Pérez Pérez

  • Jefe de la Unidad de Nutrición y Dietética del Hospital Infantil de los Hospitales Universitarios Virgen del Rocío de Sevilla desde 1975 a 2008.

.

Prof. Dr. Pablo Sanjurjo Crespo

  • Catedrático de Pediatría de la UPV/EHU  - Director del Departamento de Pediatría.

  • Jefe de Servicio de Metabolismo – Hospital de Cruces de Barakaldo. Bilbao.


Dra. Mª Antonia Vilaseca

  • Adjunto de Bioquímica clínica. Laboratorio Metabolopatías. Hospital San Joan de Deu. Barcelona.


Prof. Dra. Magdalena Ugarte

  • Catedrática de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid.

  • Directora del Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares.

ÍNDICE

Introducción……………………………………………………………………………………….. 6

Objeto y campo de aplicación…………………………………………………………………… 7

Justificación del documento……………………………………………………………………... 8

Situación de los programas de cribado en España ……….………………………………… 8

Tabla 1. Enfermedades incluidas en los programas de cribado en España...................... 10

Método de trabajo............................................................................................................. 11

Objetivos.......................................................................................................................... 11

Criterios de inclusión……………………………………………………………………………... 11

Enfermedades con posibilidades de ser incluidas en los programas de cribado………….. 12

Fuerza de las recomendaciones………………………………………………………………… 12

Niveles de evidencia científica............................................................................................ 13

Ficha tipo para estudio de enfermedades........................................................................... 14

Enfermedades elegidas para su estudio y clasificación……………………………………… 15

Enfermedades recomendadas para incluir en los programas de cribado neonatal …… 16

Tabla 2. Patologías totalmente recomendables para introducir en los programas de cribado…. 17

Tabla 3. Patologías recomendables para introducir en los programas de cribado, pendientes de mayor consenso interterritorial .................................................................................... 18

Unidades clínicas de referencia: necesidad de su existencia…………………………………….. 19

Necesidad de un registro de pacientes………………………………………………………… 20

Bibliografía de la introducción............................................................................................. 21

Anexo 1: bibliografía general consultada y fichas individuales por enfermedad..........….. 22
Patologías asociadas al metabolismo de los aminoácidos


  • Hiperfenilalaninemia / Fenilcetonuria………………………………………………………. 25

  • Defecto de síntesis del cofactor tetrahidrobiopterina ..........……………………………. 28

  • Defecto de regeneración del cofactor tetrahidrobiopterina ..........……………………… 30

  • Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce .............……………………………... 32

  • Tirosinemia tipo I……………………………………………………………………………... 34

  • Homocistinuria………………………………………………………………………………... 36

  • Aciduria argininosuccínica…………………………………………………………………….. 38

  • Citrulinemia tipo I……………………………………………………………………………... 40

  • Citrulinemia tipo II…………………………………………………………………………….. 42

  • Argininemia……………………………………………………………………………………. 44

  • Tirosinemia tipo II…………………………………………………………………………….. 46

  • Tirosinemia tipo III……………………………………………………………………………. 48

Patologías asociadas al metabolismo de la β-oxidación mitocondrial de ácidos grasos



  • Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media .............………………….. 51

  • Deficiencia primaria de carnitina ..........…………………………………………………... 54

  • Deficiencia de L-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga ..............…….... 56

  • Deficiencia de L-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga .................. 58

  • Déficit de carnitina palmitoil transferasa I .................................................................... 60

  • Déficit de carnitina palmitoil transferasa II ................................................................... 62

  • Aciduria glutárica tipo II .............................................................................................. 64

  • Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta .......................................... 66

  • Deficiencia de carnitina/acilcarnitina translocasa ........................................................ 68

Patologías asociadas al metabolismo de los ácidos orgánicos



  • Acidemia glutárica tipo I……………………………………………………………………. 71

  • Acidemia isovalérica……………………………………………………………………….. 73

  • Aciduria 3-hidroxi 3-metil glutárica………………………………………………………... 75

  • Deficiencia de ß-cetotiolasa……………………………………………………………….. 77

  • Acidemia metilmalónica CblA y CblB…………………………………………………….. 79

  • Acidemia metilmalónica CblC y CblD…………………………………………………….. 81

  • Acidemia metilmalónica (MUT)…………………………………………………………..... 83

  • Acidemia propiónica………………………………………………………………………... 85

  • Aciduria 3-metilglutacónica ……………………………………………………………... 87

  • Deficiencia de Isobutiril-CoA deshidrogenasa ..........…………………………………… 90

  • Metilcrotonilglicinuria……………………………………………………………………….. 92

  • Metilbutirilglicinuria ............................................................................................…….... 94

Otras patologías endocrino-metabólicas



  • Hipotiroidismo congénito……………………………………………………………………. 97

  • Síndrome drepanocítico: hemoglobina S y sus combinaciones………………………… 99

  • Fibrosis quística………………………………………………………………………………. 101

  • Deficiencia de biotinidasa …………………………………………………………………... 103

  • Galactosemia ………………………………………………………………………………… 105

  • Hiperplasia adrenal congénita. …………………………………………………………….. 107

Epílogo................................................................................................................................. 110

Reconocimientos............................................................................................................... . 111
Tablas resumen


  • Tabla 4. Alteraciones en el metabolismo y transporte de los aminoácidos ...................... 112

  • Tabla 5. Alteraciones en el metabolismo de la -oxidación mitocondrial de ácidos grasos .. 114

  • Tabla 6. Alteraciones en el metabolismo de los ácidos orgánicos .................................... 116

  • Tabla 7. Otras patologías endocrino-metabólicas .............................................................. 118

Anexo 2. Índice de siglas y acrónimos………………………………………………………… 119

Anexo 3. Carta de apoyo de la Asociación Española para el Estudio de los Errores

Congénitos del Metabolismo (AECOM) …………………………………………………………. 121

Anexo 4. Carta de apoyo de la Sociedad Española de Errores Innatos del Metabolismo

(SEEIM-AEP) ……………………………………………………………………………………….. 122

Anexo 5. Carta de apoyo de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología

Molecular (SEQC) ………………………………………………………………………………. 123



Introducción

El cribado neonatal es una actividad esencial en el contexto de la Salud Pública, dirigida a la identificación presintomática de determinados estados genéticos, endocrinos, metabólicos o infecciosos que amenazan la salud y la vida de los recién nacidos, mediante el uso de pruebas que les pueden ser aplicadas a todos y para los cuales una actuación sanitaria en los primeros días de su vida puede conducir a la eliminación o reducción significativa de la morbilidad, mortalidad o discapacidades asociadas.

Un programa de cribado neonatal ha de estar basado en principios éticos y debe garantizar el acceso equitativo y universal de todos los recién nacidos, la participación informada de los padres, la protección de la confidencialidad y el acceso al diagnóstico, tratamiento y seguimiento de todos los niños afectados por las patologías cribadas.

El objetivo de los análisis realizados en las muestras de sangre de los recién nacidos es identificar a aquellos que pueden tener alguna probabilidad de padecer una o más de las patologías cribadas en el contexto de una población aparentemente sana, con el mínimo número de casos falsamente positivos.

Las pruebas positivas obtenidas en los programas de cribado neonatal no deben interpretarse, en general, como diagnósticas, por ello en muchas ocasiones los recién nacidos en cuyas muestras se obtenga un resultado positivo requerirán otros procedimientos diagnósticos posteriores. Estas pruebas deben estar sometidas a programas de garantía de calidad siempre que éstos existan y sea posible acceder a ellos.

Tradicionalmente, los programas de cribado neonatal estaban establecidos para la detección de enfermedades graves, frecuentes y tratables, de acuerdo con los criterios establecidos en los años 60 (Wilson y Jungner 1968). Son pocas las enfermedades que cumplen estos requisitos clásicos adoptados por la Organización Mundial de la Salud para ser objeto de cribado neonatal, pero los avances tecnológicos aplicados al cribado neonatal asociados al desarrollo en el diagnóstico y la incorporación de nuevos tratamientos que, aunque no sean curativos para ciertas enfermedades, sí mejoran la calidad de vida de los afectados, han abierto nuevas posibilidades para la incorporación de otras “detecciones” en los programas de cribado neonatal, que están sufriendo grandes cambios a nivel mundial.

Según la definición de la International Society for Neonatal Screening, “Los programas de cribado comprenden la suma de acciones necesarias para asegurar que, tan rápido como sea posible, todos los neonatos de la población diana son testados, el seguimiento necesario es realizado y todos los casos encontrados son adecuadamente tratados en un plazo mínimo y equitativamente”.

También la Comisión de las Comunidades Europeas en su Comunicación al Parlamento, al Consejo, al Comité de las Regiones y al Comité Económico y Social Europeos sobre “Las enfermedades raras: un reto para Europa”, fechada el 11 de Noviembre del 2008, hace referencia al cribado neonatal del modo siguiente: “El cribado neonatal de la fenilcetonuria y del hipotiroidismo congénito es habitual en Europa y resulta muy eficaz para prevenir las discapacidades de los niños afectados. El desarrollo tecnológico permite hoy en día hacer numerosos análisis a bajo coste, también automatizados, de muy diversas enfermedades raras, especialmente trastornos metabólicos y afecciones genéticas en general. Se recomienda fomentar la cooperación en este campo para obtener los datos en los que puedan basarse las decisiones de los Estados miembros. La Comisión va a llevar a cabo a nivel de la UE una evaluación de las actuales estrategias de cribado poblacional (incluido el cribado neonatal) para enfermedades raras y nuevas enfermedades potenciales a fin de aportar a los Estados miembros datos (incluidos los aspectos éticos) en los que basar sus decisiones políticas. LA COMISIÓN CONSIDERARA PRIORITARIO CONCEDER ESTE APOYO.


Objeto y campo de aplicación

El objeto de este documento es alcanzar el mayor consenso posible en torno a:



  1. La redefinición de los criterios de inclusión de enfermedades en los programas de cribado neonatal.

  2. La detección por medio de estos programas de todas aquellas patologías que cumplan esos criterios.

  3. La necesidad de que existan unidades clínicas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las patologías detectadas.

  4. La necesidad de que exista un registro nacional de pacientes afectados por estas enfermedades.

El documento está dirigido a todas aquellas estructuras que forman parte de los programas de cribado neonatal en el territorio nacional.

No es objeto de este documento la propuesta organizativa de los programas en las diferentes Comunidades Autónomas.
Justificación de este documento

Las modificaciones de los programas de cribado neonatal han de estar basadas en el conocimiento actualizado y en la evidencia científica producida en el ámbito de la neonatología, y por ello, en este nuevo tiempo hemos de considerar que es recomendable realizar el cribado neonatal de aquellas enfermedades en las que se ha demostrado claramente el beneficio de la detección precoz para el recién nacido, su familia y la sociedad en la que vive.


Situación actual de los programas de cribado en España

En el 2006 el Consejo Interterritorial de Sanidad, bajo la coordinación del Ministerio, constituyó un grupo de trabajo formado por representantes de las distintas Comunidades Autónomas (CCAA) con el objetivo de realizar un análisis de la situación de las actividades de cribado neonatal en las diferentes comunidades y realizar propuestas de mejora y optimización. Este grupo redactó y presentó un informe, en Octubre de 2006, en el que se detalla ampliamente esta situación y se realizan una serie de propuestas de actuación que aquí resumimos:


Breve análisis realizado en el documento

  • Todos los programas existentes realizan el cribado neonatal de Hipotiroidismo Congénito (HC) e Hiperfenilalaninemias (HFA). La cobertura para estas enfermedades en España es del 99.7%.



  • En 4 CCAA, se realiza el cribado neonatal de Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC), con una cobertura del 24.11% de los recién nacidos en España.




  • En 5 CCAA, se realiza el cribado neonatal de Fibrosis Quística (FQ), con una cobertura del 30.17% de los recién nacidos en España.




  • En 3 CCAA, se realiza el cribado neonatal de Anemia Falciforme y otras Hemoglobinopatías (Hb), con una cobertura del 21.67% de los recién nacidos en España.




  • En 4 CCAA, se realiza el cribado neonatal de otras aminoacidopatías, con una cobertura del 13.8% de los recién nacidos en España.




  • En 3 CCAA, recogen muestra de orina sobre papel, para estudio de aminoácidos.




  • En 1 CCAA, se realiza la detección precoz de Galactosemia (Gal), Déficit de Biotinidasa (DB) y se utiliza la tecnología de espectrometría de masas en tándem (MS/MS), para el cribado neonatal de los trastornos de aminoácidos, de ácidos orgánicos y de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, con una cobertura del 4.44% de los recién nacidos en España.


Algunas conclusiones del documento

  • Los programas de cribado neonatal en España necesitan una revisión interna. Esta revisión interna debería orientarse hacia la equidad, la eficiencia y la Salud Pública.




  • Los niños nacidos en España acceden a diferentes detecciones según su lugar de nacimiento. Sólo el Hipotiroidismo congénito y la Hiperfenilalaninemia son detectados por todas las CCAA (Tabla 1).


Algunas propuestas del documento

Creación de un Grupo de Trabajo para abordar en el corto plazo los siguientes temas:




  • Definición de criterios a utilizar para incorporar nuevas patologías al cribado neonatal.




  • Definir enfermedades a incluir en el cribado de todas las CCAA.




  • Homogeneizar los programas, revisando los diferentes componentes de los programas conjuntamente. Definiendo indicadores de calidad y resultados comunes.




  • Revisar la situación del almacenaje de muestras y realizar propuestas.

TABLA 1.- Enfermedades Incluidas (X) y

Enfermedades Previstas para incluir antes del fin de 2007()

(Fuente: Informe sobre la situacion de los programas de cribado neonatal en España (2006))




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