Hipogonadismo masculino: SÍndrome de kallman-maestre de san juan



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Febrero 2009

HIPOGONADISMO MASCULINO: SÍNDROME DE KALLMAN-MAESTRE DE SAN JUAN.

Dra Amparo Rodríguez

Unidad de Metabolismo y Desarrollo

Departamento de Pediatría

Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid



HIPOGONADISMO MASCULINO: SÍNDROME DE KALLMAN-MAESTRE DE SAN JUAN.
El hipogonadismo masculino se define como una falta de producción de testosterona y/o espermiogénesis.

Es una entidad que puede diagnosticarse en cualquier edad, desde el periodo neonatal (micropene) hasta la edad adulta (habito eunucoide, ausencia de caracteres sexuales secundarios y terciarios), aunque probablemente sea en la edad puberal cuando más dificultades diagnósticas se plantean. En esta época el paciente con un retraso de la pubertad plantea siempre la diferenciación entre el retraso constitucional del crecimiento y pubertad y el hipogonadismo.

La pubertad retrasada se define como la falta de cambios puberales en el niño cuya edad es superior en más de 2 desviaciones estandar (DE) a la edad media en la que la pubertad se inicia en la población general a la que pertenece esa persona. En términos prácticos se habla de pubertad retrasada cuando el varón a los 14´0 años aún no ha iniciado el aumento del tamaño testicular (volumen inferior a 4 cc ó longitud inferior a 2.4 cm). En la niña se considera pubertad retrasada cuando a los 13 años no ha iniciado ningún carácter sexual secundario. También se incluyen en este concepto las situaciones de detención de la pubertad (cuando hay una ausencia de progresión desde un estadio puberal intermedio durante 2 años) y el desarrollo puberal incompleto (cuando transcurren más de 5 años entre los primeros signos de pubertad y el desarrollo genital completo) (1).

La causa más frecuente pubertad retrasada es el retraso constitucional del crecimiento y pubertad (RCCP). En teoría el RCCP supone el 2.5 % de la áoblación general. En la práctica el RCCP es dos veces más frecuente en niños que en niñas (2).

En general el niño con RCCP alcanza espontáneamente un desarrollo puberal normal y una talla normal para su familia. Sin embargo algunos estudios muestran que algunos niños con RCCP no consiguen alcanzar su talla genética ni el pronóstico de talla basado en su edad ósea. Las causas de esta baja talla final no están claras pero se han implicado: talla más baja al inicio de la pubertad, menor duración del estirón puberal, menor pico de velocidad de crecimientos y alteraciones en las proporciones corporales con habito eunucoide (acortamiento del segmento superior), debido a la deficiencia transitoria de hormonas sexuales, asociado, quizás, a un defecto transitorio de GH y (3).

Se discute la posible relación de RCCP con la falta de mineralización ósea, masa ósea total y posible aparición de osteoporosis. Probablemente, sin datos definitivos, el metabolismo óseo y la densidad mineral ósea son normales en estos niños (4)

Algunas de las consecuencias más frecuentes de RCCP son los problemas psicológicos y ansiedad. Pueden variar desde una cierta preocupación al comparase con sus compañeros hasta verdaderas alteraciones psicopatológicas. Se han descrito conductas patológicamente subversivas y aumento del consumo de drogas y alcohol (5).

Otras causas menos frecuentes de pubertad retrasada serían el hipogonadismo hipogonadotrópico o el hipogonadismo hipergonadotrópico. (6)

El Hipogonadismo hipogonadotropico se define como la falta de desarrollo puberal espontáneo por un defecto en la producción o acción de gonadotropinas. Esta deficiencia puede ser aislada o asociada a otros defectos hipofisarios, congénita o adquirida.

La deficiencia aislada de gonadotropinas puedes ser idiopática o parte de síndromes con alteraciones genéticas como el Síndrome de Kallmann, hipoplasia adrenal o ictiosis. Se han descrito diferentes alteraciones genéticas implicadas en el hipogonadismo hipogonadotrópico.

La deficiencia adquirida de gonadotropinas se puede deber a traumatismos craneales, tumores, cirugía o radioterapia. La hemocromatosis secundaria a transfusiones también puede desencadenar un hipogonadismo hipogonadotrópico permanente.

Además existe un hipogonadismo hipogonadotrópico funcional y transitorio asociado a una enfermedad sistémica subyacente, como enfermedades intestinales, pulmonares o cardiacas, estados de desnutrición, alteraciones de la conducta alimentaria, estrés, ejercicio físico intenso y algunas medicaciones.

El hipogonadismo hipergonadotrópico por fallo gonadal primario ocurre cuando a la falta de signos puberales se unen niveles elevados de gonadotropinas, lo que sugiere una deficiencia gonadal. El fallo testicular se puede producir como consecuencia de radioterapia, quimioterapia y cirugía, sobre todo en orqudopexia realizad en testículos de localización muy alta. La anorquia, la torsión testicular o las infecciones pueden ser causa de hipogonadismo hipergonadotrópico. Así mismo algunas alteraciones cromosómicas, como el Síndrome de Klinefelter (47XXY) y la disgenesia gonadal producen fallo gonadal primario.

La frecuencia del hipogonadismo masculino es difícil de establecer. Por ejemplo la frecuencia de S. de Klinefeler se estima en 1 de cada 1000 recién nacidos varones. La prevalencia de deficiencia sintomática de andrógenos en varones adultos es un 5.6% y aumenta sustancialmente con la edad (7)

Presentamos un paciente diagnosticado de Síndrome de Kallmann en la pubertad.

CASO CLINICO:
Varón de 16 años de edad, nacido en Ecuador, que consulta por hipogenitalismo. Sus antecedentes familiares son desconocidos y entre los personales destaca embarazo no controlado y peso de recién nacido 1800gr. Refiere anosmia total desde la infancia.

Exploración: Peso: 44.2 Kg (p3), Talla: 155 cm (p10). Los genitales externos son masculinos con micropene y criptorquidia bilateral: pene 2 x 1 cm, testes inguinales de 1 cc que se pueden descender a escroto. Estadío I de Tanner.



Pruebas complementarias:

Cariotipo: 46 XY. Testosterona total (T): 0.1 ng/ml (N: 2.7-8.3) Test de GnRH (100 µg i.v.: 0’, 20’, 60’): Hormona foliculo estimulante (FSH): <1.0, 2.1, 3.7 mU/ml; Hormona luteinizante (LH): <1.0, 2.7, 3.4 mU/ml. Resto de función adenohipofisaria sin alteraciones. Edad ósea: 12 años (Greulich y Pyle). Resonancia magnética (RMN) cerebral: aplasia de bulbos olfatorios (fig 1).


Tratamiento:

Se realizó orquidopexia bilateral. Se inició tratamiento con gonadotrofinas (HCG 1000 UI semanales) que el paciente rechazó a la tercera dosis. Se continuó tratamiento con enantato de testosterona im, inicialmente a una dosis de 50 mg cada tres meses. Se aumentó la dosis y frecuencia del tratamiento hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 100 mg im mensuales. Con este tratamiento se ha virilizado hasta un estadio 4 de Tanner, tamaño de pene normal, ambos testes permanecen en un volumen de 4 cc.



SINDROME DE KALLMANN:
La asociación de hipogonadismo hipogonadotropo idiopático con anosmia o hiposmia se denomina síndrome de Maestre de San Juan-.Kallmann (SMSJ-K) (8). La primera descripción la realizó en 1856 el patólogo español en la autopsia de un varón con hipogenitalismo y ausencia de lóbulos olfatorios. En 1944 Kallmann describió la enfermedad como un síndrome genético en tres familias (9).

La incidencia de este trastorno es muy variable 1/10.000-1/86.000 y es más frecuente en los varones (10). Representa aproximadamente el 10 % de todos los casos de hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático.

El hipogonadismo se debe a una deficiencia en la liberación de hormona hipotalámica liberadora de gonadotrofinas (GnRH) probablemente por un fallo en la migración embrionaria de las neuronas productoras de GnRH. La anosmia se relaciona con la ausencia o hipoplasia de los nervios y bulbos olfatorios (11).

Las neuronas GnRH son un pequeño grupo, unas 2000 células, que localizadas en el hipotálamo son la llave del control del desarrollo puberal y fertilidad. Estas neuronas presentan unas características ontogénicas peculiares: se originan en la placoda olfatoria, fuera del encéfalo y deben migrar dentro del cerebro entre las semanas 6-16 de gestación. Las neuronas GnRH utilizan los axones de los nervios olfatorios para guiarse en su migración desde la nariz hasta el cerebro. La fuerte asociación entre el olfato y la fertilidad en el humano tiene una sólida base biológica: la migración de las neuronas GnRH dentro del cerebro depende del desarrollo correcto del sistema nervioso olfatorio. En su migración al hipotálamo las neuronas GnRH extienden sus axones a la eminencia media desde la que liberan GnRH al sistema porta hipofisario. Además los cuerpos celulares y dendritas de las neuronas GnRH forman miles de conexiones con otras neuronas que gradualmente forman una red funcional neuronal que rige la liberación hipofisaria de LH y FSH.

El eje hipotálamo.hipofiso-gonadal es activo durante los primeros 6 meses de vida, a este periodos se le ha llegado llamar minipubertad de la lactancia. Se pueden demostrar valores relativamente elevados de Testosterona, LH y FSH en un lactante normal de esta edad: Los niveles de de LH y FSH aumenta durante la 2 semana de vida, alcanzan su máximo nivel entre 1 y 3 meses y declinan, para llegar a los 6 meses a niveles muy bajos que no aumentarán hasta el inicio de la pubertad. La testosterona sigue un patrón similar, con un pico hacia los 3 meses y una disminución de nivel hacia los 6-9 meses. La inhibina B circulante inicia su ascenso tras el nacimiento, con un pico hacia los 4-12 meses y disminuye hasta un nadir a los 3-9 años. El número de células de Leydig aumentan muy pronto después del nacimiento, con un pico hacia los 3 meses, seguido de una regresión y apoptosis de las células de Leydig fetales. Las células de Sertoli proliferan en el periodo fetal y neonatal y durante el primer año, esta proliferación disminuye para reanudarse en la pubertad, cuando termina la diferenciación de las células de Sertoli.,

Este inusual patrón de desarrollo sugiere que la red neuronal GnRH es al menos parcialmente activa en el nacimiento, deja de funcionar por mecanismos no conocidos hasta que se reactiva para iniciar la pubertad (12) .

En el periodo neonatal el hipogonadismo hipogonadotrópico se puede sospechar por la presencia de micropene con/sin criptorquidia o microorquidismo. Estos datos obligan a valorar el resto de la función hipofisaria por la posible asociación con otros defectos hormonales (cortisol,hormonas tiroideas, hormona de crecimiento) que necesitarían un tratamiento específico y urgente

En el periodo puberal se debe plantear en los pacientes sin desarrollo de caracteres sexuales secundarios, que se comportan como una pubertad retrasada.



DIAGNOSTICO
El diagnóstico diferencial ente RCCP e hipogonadismo hipogonadotrópico no siempre es fácil y a veces es solo la evolución clínica la que confirma el diagnostico

La anamnesis detallada y exploración clínica general puede orientar hacia la existencia de un RCCP, un hipogonadismo hipogonadotrópico funcional secundario a enfermedades generales o un hipogonadismo hipogonadotrópico sobre todo si es secundario a una lesión orgánica o se asocia a otros defectos hipofisarios congénitos o adquiridos.

En la exploración genital, en ambos casos se constata la falta de desarrollo puberal. El tamaño testicular inferior a 3 cc apunta hacia un hipogonadismo, pero algunos niños con RCCP pueden presentar en esta etapa testículos muy pequeños.

Los niveles de testosterona FSH y LH basales son bajos tanto en el hipogonadismo hipogonadotrópico como en el RCCP en esta etapa.

Se han propuesto diferentes pruebas analíticas para diferenciar el hipogonadismo hipogonadotrópico del RCCP (13).

Algunas son incómodas y caras, como la evaluación de la secreción pulsátil nocturna de LH, como uno de los primeros signos de pubertad, o el estímulo pulsátil con GnRH. Otras son muy poco específicas, como la respuesta de prolactina a la estimulación con TRH, la estimación de la excreción urinaria diaria de FSH o la medida de la subunidad alfa.

El estímulo con GnRH nativo a dosis de 100mcg/m2 nos indica que se ha iniciado la pubertad si los niveles de LH basal son superiores a 0.3 U/L el pico máximo de LH es superior a 10 U/L (RIA ) y la relación LH/FSH es superior o.6 (predomino de LH).

Si se utilizan análogos de GnRH (acetato de leuprolide o D-Trp-6 GnRH), los niveles elevados de LH a las 3 y/o 24 horas indican que se ha iniciado la pubertad.

La respuesta de testosterona a una prueba de estimulación con HCG im durante 3 o 19 días puede diferenciar las dos entidades, sobre todo si se unen estos resultados a los obtenidos en un test de GnRH nativo.


Pruebas de imagen:
.- Maduración ósea: la edad ósea estimada mediante una radiografia de muñeca y mano puede aventura una predicción de talla final. Tanto en el RCCP como en el hipogonadismo hipgonadotrópico la edad ósea está retrasada.

.- Ecografía abdominal-testicular: permite la localización de los testículos criptorquidicos.

.- RMN craneal es imprescindible en el diagnóstico del hipogonadismo hipogonadotrópico ya que permite excluir las causa orgánicas y las alteraciones morfológicas hipotálamo-hipofisarias que pueden aparecer en algunas hipogonadismos genéticamente determinados.
Otras pruebas:
Las encaminadas a diagnosticar los hipogonadismos funcionales secundarios a enfermedades sistémicas.
Síndrome de Maese de San Juan-Kallmannn: Pruebas específicas
La anosmia se puede diagnosticar mediante la anamnesis, sin embargo el diagnóstico de hiposmia requiere la realización de tests olfatorios específicos.

La RMN (14) es de gran utilidad puesto que al observarse ausencia de los bulbos olfatorios o alteraciones en su morfología se puede realizar el diagnóstico. Sin embargo hasta un 25 % de los pacientes con SMSJ-K pueden no presentar alteraciones anatómicas demostrables en la RM.

Los distintos estudios genéticos moleculares facilitan el diagnóstico.

SMSJ-K es una enfermedad genética. La mayoría de los casos descritos son esporádicos, aproximadamente un 20 % son casos familiares, en los que se han descrito tres tipos de herencia4: ligada al cromosoma X, autosómica dominante y autosómica recesiva.

En el SMSJ-K ligado al cromosoma X se han encontrado mutaciones en el cromosoma X, que afectan al gen KAL1, Xp22.31, en las que se altera la producción de anosmina, una proteína de adhesión celular que facilita la migración neuronal desde la placoda olfatoria hasta el hipotálamo. El gen KAL1 también se expresa en el cerebelo, núcleo oculomotor, meso y metanefros y otros tejidos (15).

En el SMSJ-K autosómico se implican otros genes, como el FGFR1 o gen del receptor del factor del crecimiento de fibroblastos, también llamado KAL2, localizado en el cromosoma 8p12.Este gen desempeña distintas acciones biológicas: es imprescindible para el desarrollo del sistema olfatorio e interacciona con la anosmina en el desarrollo del receptor olfatorio.

Recientemente se han encontrado otras mutaciones asociadas a la proteína G acoplada al receptor 2 de la prokineticina y a su ligando. La prokineticina se necesita para el desarrollo del sistema olfatorio. También en escasos pacientes con SMSJ-K se han descrito mutaciones en el gen del factor LHRH embrinario nasal (NELF), necesario para que las neuronas GnRH puedan migrar por los axones de los receptores olfatorios.

En este síndrome es difícil realizar un consejo genético. Probablemente las mutaciones KAL1 se asocian a un fenotipo más grave en cuanto a sus posibilidades de desarrollo puberal y reproductivas. Las mutaciones FGFR1/KAL2 presentan más variabilidad en su expresión clínica y una menor alteración en la secreción de gonadotropinas, distintos miembros de una misma familia pueden tener formas clínicas diferentes, con o sin alteraciones olfativas.

Estos pacientes pueden asociar otras malformaciones. Las que con más frecuencia se han descrito son: sinkinesia bimanual y otras alteraciones neurológicas, malformaciones renales, defectos de la línea media, hipoacusia neurosensorial, cardiopatías, retraso mental y esquizofrenia.

Tratamiento
.- Diagnóstico neonatal: Cuando el diagnóstico se realiza en el periodo neonatal, el tratamiento se encamina a mejorar el micropene y si es posible el volumen testicular. Para ello se utiliza habitualmente preparados de testosterona a dosis bajas. También se ha utilizado HCG en inyecciones múltiples y combinación de FSH recombinante con LH recombinante con resultados parciales. Así mismo se ha ensayado la aplicación de una infusión subcutánea continua de FSH y LH recombinante. Este tratamiento imita la activación fisiológica del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal que ocurre en el periodo neonatal y parece conseguir una normalización de los valores hormonales, aumento del tamaño del pene y testículos con aumento de la proliferación de células de Sertoli y Leydig, lo que podría favorecer la espermiogénesis en la edad adulta (16).

.- Diagnóstico puberal: El diagnóstico precoz de estos pacientes permite iniciar el tratamiento sustitutivo a una edad adecuada para mejorar el estirón puberal y proporciones corporales, la mineralización ósea, aumentar la masa muscular y evitar problemas psicológicos, de autoestima, que pueden suceder en adolescentes sin desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.

El tratamiento para inducir la pubertad en estos niños se puede realizar mediante la administración de gonadotrofinas, HCG (LH) o asociaciones rFSH y rLH; es el método más fisiológico y produce aumento de volumen testicular y maduración seminífera, además de inducir la maduración de caracteres sexuales. Sin embargo actualmente obliga a la administración muy frecuente de inyecciones im, por lo que es mal tolerado por los pacientes.

Las inyecciones im de larga duración de enantato de testosterona es el tratamiento más habitual para conseguir desarrollo puberal. Se inician con una dosis baja (25-50 mg) administrada cada 1-3 meses para ir aumentando la dosis y frecuencia hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 100-200 mg/3-4 semanas. Durante la inducción de caracteres sexuales secundarios se debe vigilar la velocidad de crecimiento y maduración ósea, para evitar que una dosis excesiva produzca una aceleración de la maduración ósea y detrimento de la talla final o una dosis demasiado baja o de inicio tardío no evite el desarrollo de hábito eunucoide.

Los parches testosterona de absorción transdérmica pueden ser una buena opción terapéutica, producen un aumento suficiente de los niveles de testosterona sin problemas tópicos, pero se deben cambiar cada 2 días y puede llevar a la falta de cumplimiento del tratamiento por el adolecente. Los geles de testosterona presentan unas características similares (17).

En pacientes adultos se puede conseguir fertilidad con tratamiento con gonadotropinas, o de manera más restringida, con GnRH administrado de forma pulsátil sc. En ambas terapias se corre el riesgo de transmitir la mutación genética que pueda presentar el paciente a las próximas generaciones (18).


BIBLIOGRAFIA

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17.-.- A. Rodríguez, B García. Pubertad Retrasada. Pediatría Integral (Supl 1), 17-22, 2006.

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Figura 1:

Izquierda: ausencia de bulbos olfatorios y dos circunvalaciones (Caso Clínico, Derecha: Normal









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