Etiología



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Etiología


El diagnóstico de daño hepático crónico es relativamente simple en la mayor parte de los enfermos, particularmente si está descompensado.

El diagnóstico etiológico, en cambio, ocasionalmente presenta algunas dificultades, que dependen de diversos factores: Con frecuencia el paciente niega el antecedente cuando se trata de alcohol. En otras oportunidades, no existe el antecedente del eventual agente patógeno, como ocurre ocasionalmente con los virus o con el uso de medicamentos. A veces, la naturaleza misma de la enfermedad hace que no existan antecedentes. Es el caso de enfermedades como la hemocromatosis o enfermedad de Wilson, en que la primera manifestación de la enfermedad a menudo es la aparición de una complicación.

Por último, existen casos en que pese a todo no se logra obtener la etiología. Es lo que se denomina cirrosis criptogénica. Independiente de la causa, el estado macroscópico final de una cirrosis de una etiología es indiferenciable al de otra (Fig.1).

Las causas de daño hepático crónico más conocidas son:



Alcohol

Hepatitis crónica

Cirrosis Biliar Primaria

Hemocromatosis

Colangitis esclerosante

Déficit de a 1 Antitripsina

Drogas hepatotóxicas

Cirrosis Biliar Secundaria

Enfermedad de Wilson

Alcohol

Relaciones entre alcohol y daño hepático crónico:

• El alcohol es una droga que ejerce sus efectos en diversos parénquimas.

• La mayoría de los fenómenos patológicos provocados por el alcohol, a menudo se presentan simultáneamente, tienen relación con la cantidad de alcohol ingerido y algunos, con el tiempo de ingesta. Los órganos mas lábiles a la influencia del alcohol, son el sistema nervioso central y el hígado.

• Las alteraciones del sistema nerviosos central se relacionan a los fenómenos psicológicos de adicción y dependencia al alcohol y a algunos compromisos específicos como el sindrome de Wernicke-Korsakoff (ver Manifestaciones de la Encefalopatía Portal).

• Hay también descripciones de aumento de tamaño de los ventrículos laterales, con algún grado de ensanchamiento de surcos cerebrales propios de la atrofia cerebral (Fig.1) (Fig.2) en la tomografía axial de pacientes alcohólicos. Sin embargo, la inferencia de una pérdida de tejido cerebral como resultado directo de la ingesta de alcohol, no ha sido comprobada. De hecho el aumento de tamaño de ventrículos laterales en alcohólicos ha sido descrito como hallazgo asintomático. Así, la atrofia cerebral alcoholica es una entidad que no está claramente definida.

• Entre las diversas etiologías del daño hepático crónico, en casi todo el mundo, el alcohol juega un papel de gran importancia.

• Las evidencias de la relación entre alcohol y daño hepático, son de orden experimental y epidemiológico:

a. La administración de alcohol a babuinos, provoca la aparición de daño hepático histológico inflamatorio del tipo hepatitis alcohólica y evidencias de cirrosis (ver Histología del daño por Alcohol) . Este se constituyó en el primer modelo experimental en que el alcohol fue reconocido como agente causal de la enfermedad hepática, independiente de la dieta. En roedores, la ingesta de alcohol sólo logra la aparición de hígado graso, pero éstos no logran alcanzar los niveles de consumo de alcohol que logra el ser humano, el cuál puede llegar a consumir el 50% de sus calorías totales como alcohol. En ratas como en otras especies, a la ingesta de alcohol se le debe agregar algun déficit dietético para que aparezca la cirrosis.

b. Numerosas observaciones epidemiológicas indican que disminuciones drásticas del consumo de alcohol, coinciden con disminuciones simultáneas de la mortalidad por cirrosis. Es el caso de la relación entre ambos factores observada en Francia durante la segunda guerra mundial (Fig.3), en los Estados Unidos de Norteamérica durante la prohibición y en casos de caída de las cosechas o alza en los precios de las bebidas alcohólicas (Fig.4).

• Hoy existe consenso para afirmar que la probabilidad de tener un daño hepático crónico por alcohol, se correlaciona directamente con la magnitud de la ingesta: se requiere una ingesta superior a los 60 g/dia en el hombre y la mitad en la mujer para que se provoque un daño hepático.

• La mayor susceptibilidad de las mujeres al daño tiene relación con que éstas alcanzan niveles de alcoholemia superiores frente a una misma dosis, por tener un volumen de distribución menor. La alcohol deshidrogenasa presente en la mucosa gástrica contribuye al metabolismo del alcohol. Esta enzima está reducida en la mucosa gástrica de las mujeres.

• El tiempo de ingesta es importante: en un estudio, ningún enfermo, que bebió mas de 160 g/día por un periodo inferior a 5 años, presentó Hepatitis Alcohólica (ver Histología del Daño por Alcohol) en tanto que 25 de 50 pacientes con una alta ingesta de más de 20 años, presentaba cirrosis.

• Existe una cierta predisposición al daño hepático, cuya(s) causa(s) aun no se conoce(n): sólo el 15% de los bebedores exagerados, presenta un DHC en la autopsia.

• No tiene trascendencia el tipo de bebidas alcohólicas, importando sólamente la cantidad de alcohol que ellas contienen.

• En la gran mayoría de los pacientes, la alteración anatómica propia de la cirrosis (la fibrosis nodular), está presente junto a la necrosis e inflamación propias de la hepatitis alcohólica (ver Histología del daño por Alcohol)

• Hoy se concibe la enfermedad hepática alcohólica como un contínuo en que los episodios de inflamación provocados por la ingesta exagerada de alcohol, se van insertando en el proceso fibroso que coexiste y progresa en el tiempo. Las observaciones que demuestran simultaneidad entre ingesta y mortalidad por cirrosis, hacen evidente la importancia que pueden tener los episodios inflamatorios agudos en la historia natural de la enfermedad (Fig.3) (Fig.4).

• La ingesta reciente de alcohol se transforma así en un factor clave de la mortalidad y la presencia de HA es determinante en la sobrevida.

• Los bebedores intermitentes le dan una oportunidad al hígado para recuperarse y tienen menos riesgo que aquellos que beben en forma contínua.

• La abstinencia se constituye en el instrumento esencial de la mejoría del pronóstico en la enfermedad hepática alcohólica.


Fisiopatología del daño hepático por Alcohol


Existen hechos experimentales que apuntan a que la fisiopatología del daño por alcohol es multifactorial:

• El acetaldehido es generado tanto en la metabolización del alcohol por la alcohol deshidrogenasa, como en el sistema MEOS (sistema enzimático oxidante microsomal), por lo que su nivel plasmático se eleva después de la ingesta. Es extremadamente tóxico y reactivo:

1. Se une a fosfolípidos, residuos de aminoácidos y grupos sulfidrilos.

2. Depolimeriza proteínas de la membrana plasmática.

3. Favorece la lipoperoxidación.

4. Se une a tubulina, dañando los microtúbulos del citoesqueleto.

5. Estimula la síntesis de procolágeno tipo I y fibronectina desde las células de Ito (Fig.1).

• La ingestión crónica aumenta el consumo de oxígeno, por reoxidación de NADH. El aumento de requerimiento de oxígeno, produce una gradiente de oxígeno más pronunciada a lo largo del acino. En la (Fig.2) se observa un acino hepático en hígado de rata al microscopio electrónico. La (Fig.3) muestra la dirección del flujo portal que vacía la sangre a la vena central. La (Fig.4) muestra las tres zonas del acino de acuerdo al gradiente de oxígeno. Esto explica que las células de la zona 3 se vean más expuestas a la necrosis. En la zona 3 es también donde hay mayor concentración de alcohol deshidrogenasa y donde los cambios en el potencial redox son mayores (Fig.5).

• La presencia de grasa en el hígado alcohólico, se produce mediante diversos mecanismos según el tipo de ingesta: en la ingesta aguda masiva, la grasa proviene de movilización desde la periferia. En la ingesta crónica y prolongada, la acumulación proviene de un aumento de síntesis y menor degradación de ácidos grasos en el hígado.

• Se han postulado algunos mecanismos inmunológicos para explicar la eventual progresión del daño en pacientes que han dejado de beber:

a. la alteración de la inmunidad celular que puede observarse es probablemente secundaria al estado de enfermedad sistémico que representa la cirrosis. Las reacciones inmunológicas que existen son difíciles de interpretar y más bien una consecuencia del daño hepático que una causa de éste.

b. La formación de aductos estables entre proteínas de membrana y acetaldehido, pueden constituir antígenos de membrana que favorezcan la formación de autoanticuerpos.

c. Los cuerpos hialinos de Mallory (ver Histología del daño por Alcohol) se han invocado como eventuales neoantígenos. Los resultados iniciales en este sentido, no han sido confirmados.

• Las citokinas que se elevan en la cirrosis, median una gran cantidad de efectos biológicos de las endotoxinas. Esta últimas, aparecen en el líquido ascítico y en sangre periférica de cirróticos muy averiados. provienen del intestino por la incapacidad del sistema retículoendotelial del cirrótico para detoxificarlas y por el aumento de la permeabilidad intestinal. La elevación de citokinas es probablemente responsable de la anorexia, astenia, fiebre (ver Síntomas de la Insuficiencia Hépatocelular), neutrofilia y reducción de la síntesis de albúmina de los enfermos (ver Elementos de Laboratorio), estimulan tambien la proliferación de fibroblastos y una de ellas activa la producción de colágeno desde los adipocitos o células de Ito (Transforming Growth Factor ß).


Histología del daño hepático por alcohol


1. Higado graso (Fig.1). La grasa se acumula preferentemente en la zona centrolobulillar (zona 3 del acino) (Fig.2) (Fig.3), generalmente es de tipo macrovesicular y en los casos mas graves puede afectar a todo el parénquima.

2. Hepatitis alcohólica (Fig.4). Tiene diferentes grados según su gravedad y la expresión morfológica de todos sus elementos simultáneamente es relativamente rara. Es habitual encontrar elementos de hepatitis alcohólica en una cirrosis establecida.

a) El aumento de volumen hepatocitario (Fig.5) que contribuye a la hipertensión portal, es común y se debe a un aumento de la síntesis de proteínas. Los nucleos son pequeños e hipercrómicos. Habitualmente existe cierto grado de infiltración grasa.

b) Los cuerpos hialinos de Mallory (Fig.6) son inclusiones citoplasmáticas rojo púrpura en la hematoxilina-eosina. Corresponden la mayor parte a filamentos intermedios adheridos entre ellos y son el paso que precede a la destrucción celular. Es habitual ver que la célula que contiene Mallory esta rodeada por polimorfonucleares.

c) La presencia de megamitocondrias (Fig.7), se aprecia como inclusiones globulares. No son criterio de mal pronóstico.

d) Depósito de colágeno. Se ubica en la zona 3 y es un hallazgo habitual. La fibrosis es perisinusoidal y en ocasiones engloba hepatocitos (Fig.8), esto último también se ha relacionado al desarrollo de hipertensión portal y a una mayor tendencia a evolución a la cirrosis. A microscopía electrónica es dable observar la colagenización del espacio de Disse (Fig.9) (Fig.10), que reduce el contacto del hepatocito con el plasma y rigidiza el area sinusoidal restringiéndola.

e) Las lesiones venulares incluyen la esclerosis perivenular central (Fig.11) y a veces lesiones oclusivas en venas centrales o mas raramente en venas portales terminales. Hay algunos casos de cirrosis en que ésta se desarrolla a continuación del establecimiento de una fibrosis perivenular central, sin aparente inflamación ni necrosis.

3. Cirrosis. Clásicamente se la describe de tipo micronodular (Fig.12). Sin embargo, cualquier etiología puede llevar a los distintos tipos anatómicos de cirrosis. Característicamente, la distorsión de la arquitectura es de gran magnitud y difícilmente se reconocen venas centrales. El hallazgo habitual es que coexista cierto grado de cirrosis, con mayor o menor fibrosis, con cierto grado de hepatitis alcohólica, con mayor o menor inflamación y necrosis. La presencia de grasa en grado variable, es un hecho común (Fig.13).


Confirmación de la etiología alcohólica en el DHC


• No hay marcadores de laboratorio que ayuden a confirmar la etiología alcohólica en cirrosis.

• El antecedente anamnéstico es de gran valor, sólo cuando es positivo.

• La concentración de alcohol, en sangre u orina, confirman la ingesta aguda, no el daño por alcohol.

• El hallazgo de ASAT sobre ALAT en la sospecha de hepatitis alcohólica, es muy sugerente de dicho diagnóstico. (ver Enzimas marcadoras de Inflamación)

• La ausencia de dicho hallazgo, no descarta ese diagnóstico.

• La elevación de GGT (ver Enzimas marcadoras de colestasia), sólo sugiere inducción enzimática, la que puede ser por alcohol.

• Sólo la biopsia hepática hace el diagnóstico de hepatitis alcohólica (Fig.1).

• La mayor parte de los pacientes portadores de hepatitis alcohólica son asintomáticos.


Hepatitis crónica


• Se define como una enfermedad inflamatoria crónica hepática, que no se resuelve en un período de 6 meses. La cirrosis es, en cambio, la transformación fibrosa difusa del hígado, con formación de nódulos y pérdida de la arquitectura normal (Fig.1).

• La hepatitis crónica es secundaria a diversas etiologías, entre las que los virus tienen gran importancia: los pacientes que contraen una hepatitis viral B (Fig.2) se mantienen en estado de portador crónico en alrededor del 10% de los casos, constituyéndose en hepatitis crónica alrededor del 1% del total.

• La mitad de los pacientes con hepatitis C mantienen transaminasas elevadas al año. De ellos, la gran mayoría desarrolla una hepatitis crónica con aparición de cirrosis en el 20%. De hecho, la mayor parte de las hepatitis C que se pesquisan lo hacen en su forma crónica, siendo la hepatitis C aguda más bien una excepción.

• El paso a la cronicidad en el caso de los virus, depende de la combinación entre la replicación viral y el estado de inmunidad del paciente.

• La lisis de los hepatocitos infectados depende de la respuesta inmune y no de la capacidad citopática de los virus. Cuando la inmunidad celular es muy escasa, no se desarrolla inflamación y es lo que probablemente ocurre en el estado de portador "sano" del virus B (Fig.2). Cuando la inmunidad celular es insuficiente, no hay una adecuada respuesta inmune como para desembarazarse del virus, perpetuándose así los episodios inflamatorios y posteriormente el desarrollo de cirrosis (Fig.3).

• Existe además la llamada hepatitis crónica autoinmune, que se presenta como un cuadro de evolución a veces muy severo, de mayor incidencia en mujeres (75%), principalmente jóvenes pero también en la menopausia. Su causa tiene relación con un defecto en las células supresoras (células T), con producción de autoanticuerpos contra antígenos hepatocitarios.

• Característicamente en el laboratorio se observa importante alza de gamaglobulinas (generalmente policlonales) y las transaminasas están más elevadas que cuando es otra la etiología (normales x 10 veces) (ver Enzimas marcadoras de Inflamación). También aparece trombo y leucopenia, antes del desarrollo de hipertensión portal.

• La Hepatitis autoinmune no es una enfermedad confinada al hígado, asociándose a tiroiditis de Hashimoto y anemia hemolítica Coombs +. Se la ha denominado también hepatitis lupoide, por la presencia frecuente de marcadores inmunológicos habitualmente presente en lupus eritematoso (15% de test de células de lupus +). Sin embargo, no existe ninguna asociación entre ambas entidades. En lupus eritematoso no se observa elevación de anticuerpos antimúsculo liso o anticuerpos antimicrosomales anti riñón e hígado (Liver, kidney microsomal antibodies o LKM) (Fig.4) y no existe compromiso hepático.

• En hepatitis autoinmune es característica la elevación de anticuerpos antinucleares en el 80% de los casos. Los anticuerpos anti DNA se elevan en todas las formas de hepatitis crónica, pero sus títulos son mayores en la autoinmune. Los anticuerpos antimúsculo liso están elevados en el 70% de los casos. La presencia de LKM se asocia a enfermedad grave.

• La cirrosis puede ser secundaria a cualquiera de las formas de hepatitis crónica descritas. Clínicamente, las manifestaciones de daño hepático crónico no difieren según la etiología y sólo es posible sospechar una hepatitis crónica como base, en ausencia de otra etiología conocida o en presencia de antecedentes clínicos que apoyen el diagnóstico de ella como:

a. Marcadores virales B o C

b. Algunas drogas que llevan al desarrollo de una cirrosis

c. La enfermedad de Wilson, que puede adoptar formas clínicas de hepatitis, o

d. Marcadores de autoinmunidad que ayuden al diagnóstico de hepatitis autoinmune.




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