Antidepresivos II moduladores de serotonina y noradrenalina



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Antidepresivos II
Moduladores de serotonina y noradrenalina

Mirtazapina


  • Disponible en el país desde hace algunos años

  • ANTIDEPRESIVO MÁS SEDANTE QUE EXISTE, más que la amitriptilina  ¿Cuándo nos puede servir? Si el paciente se queja de insomnio y esta agitado.

  • Es de los que menos induce disfunción sexual (hay que recordar que por sí sola, la depresión la puede inducir), entonces es útil si el paciente ya la presenta.

  • Mecanismo de acción:

  • Antagonista de Alfa 2 (hetero y homoreceptores presinápticos)  aumenta la liberación de serotonina y noradrenalina efectos positivos sobre la depresión en 3-4 semanas.

  • El efecto antidepresivo se asocia con la acción sobre receptores de serotonina de tipo 5HT1, y el efecto ansiolítico sobre todo por el tipo 5HT1

  • A la vez tiene acciones de antagonista postsináptico de los tipos 5HT2A, 5HT2C, 5HT-3 y son también bloqueadores de H1 (contribuye con la sedación), esto explica la tendencia de inducir menos insomnio, náuseas y ansiedad.


Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)

  • Fluoxetina

  • Sertralina

  • Escitalopram

  • Citalopram

  • Paroxetina

  • Venlafaxina



  • Todos están disponibles en el país.

  • *Fluvoxamina: no se usa porque interacciona casi con todo, por ser un inhibidor enzimático de un montón de citocromos y además nunca ha sido aprobada por la FDA para el manejo de depresión.

  • Se les llama selectivos, pero pueden llegar a inhibir otras sustancias (para efecto de la clase son inhibidores selectivos aunque lo cierto es que del todo no pase esto), no sólo la serotonina:

  • Paroxetina: puede bloquear el trasportador de noradrenalina, tiene efectos anticolinérgicos como los tricíclios.

  • Sertralina: puede bloquear el trasportar de dopamina

  • Fluoxetina: también bloquea el 5HT2C.

  • Citalopram: bloquea H1.


  • FLUOXETINA


  • Como se puede observar en esta curva de dosis-respuesta, en muchos pacientes se puede presentar un EFECTO TOPE (“techo terapéutico) Si inicio con una dosis de 20 mg (dosis estándar), y luego le aumento a 40 se ve que la respuesta cambia muy poco, y con 60 prácticamente no cambia. Casi la mitad de los pacientes responden así, por lo tanto se puede deducir que si con 20-40mg no obtengo respuesta, ya no va a funcionar con mayor dosis.



  • Efectos:

  • Efectos antidepresivos y ansiolíticos: por efecto en los receptores 5HT1.

  • Nauseas, vómitos, cefalea: por efecto en los receptores 5HT3.

  • Insomnio, nerviosismo, agitación y disfunción sexual: por efecto en los receptores 5HT2.  Los ISRS son de los antidepresivos que más disfunción sexual producen. La fluoxetina no causa tanto porque como se dijo, más bien bloquea los estos receptores.



  • Al inicio no voy a tener los efectos antidrepresivos porque no solo ocupo el bloqueo de la recaptura, si no que ocupo cambios en la metaplasticidad y los factores neurotrópicos y de neurogénesis; sin embargo los efectos de insomnio, ansiedad, nerviosismo… SI SON RÁPIDOS, lo cual muchas veces hace pensar que en las primeras semanas la depresión está empeorando pero lo que realmente pasa es que el fármaco me está induciendo estos síntomas. El efecto de disfunción sexual se presenta después de algunos meses (~3 meses), cuando el paciente mejora de los síntomas.



  • Farmacocinética:



    • Característica

    • Escitalopram

    • Citalopram

    • Fluoxetina

    • Paroxetina

    • Sertralina

    • T1/2 (h)

    • 29

    • 33

    • 5 días

    • 21

    • 21

    • T1/2 metabolito



    • 3 días

    • 10 días

    • Norfluoxetina

    • 0

    • Inactivos

    • 2,5-4,3 días Desmetilsertralina

    • T estacionario (d)

    • 8

    • -

    • 21-50

    • 6

    • 7-10

    • Unión a proteínas

    • 56

    • -

    • 94

    • 95

    • 98



  • La vida media de la fluoxetina es la más larga (5 días), y que además la vida media de su metabolito es de 10 días; es por esto que aún si yo retiro el medicamento puede tener efectos antidepresivos por al menos 7 días más y también puede seguir interaccionando con otros medicamentos. Entonces podría complicar las interacciones y explica el síndrome serotoninérgico (se ha visto al quitar fluoxetina y dar sertralina o citalopram)



  • Además si de repente se cambia a otro fármaco que a los 8 días tiene respuesta, aunque quite la fluoxetina, en sangre todavía hay dos antidepresivos, esto explica porque el síndrome de supresión de estos fármacos es mucho menos marcado (en especial la fluoxetina)



  • Los tricíclicos dan menos disfunción sexual que los ISRS, pueden causar aumento de peso y tener efectos anticolinérgicos. En cambio con los ISRS hay mucha más disfunción sexual, se pierde peso o se mantiene igual y causan nauseas, vómitos y mareos.



  • Interacciones:



  • Interacciones usualmente no tan problemáticas pero los ISRS (fluoxetina y paroxetina principalmente)  fuertes bloqueadores del 2D6. Como la fluoxetina tiene una vida media muy larga (7-8 días), me puede dar un bloqueo por al menos 5 SEMANAS luego de suspenderla. La paroxetina como tiene una vida de 16-21 horas puede dar un bloqueo de 1 SEMANA luego de suspenderla. (similar con la sertralina)



  • Combinaciones:

  • Muchos antidepresivos no llegan al 50% de resolución de los síntomas, muchos médicos lo que hacen es sumarle un antidepresivo de otro grupo. Por ejemplo ISRS + tricíclico:

  • Sertralina 50 mg/dl: ↑concentración AD tricíclico en sangre 58-150%

  • Fluoxetina 20mg/dl: ↑concentración AD tricíclico en 110- 375%

  • Al mezclar inhibidores de recaptura de serotonina con tricíclicos para aumentar el efecto, es importante tomar en cuenta que debe ser a dosis bajas o moderadas, esto ya que al unirlos se inhibe el metabolismo y aumenta el nivel en sangre.

  • Al mezclarlos con AINES, aumenta el riesgo de sangrado digestivo.

  • Los tricíclicos son muy cardiotóxicos, por lo que cuando salieron los IRS fue importante para poder medicar a cardiópatas, ya que no son cardiotóxico. Los tricíclicos bloquean la recaptura de noradrenalina, por lo que pueden aumentar la liberación de noradrenalina en corazón, además son anticolinérgicos y pueden bloquear la respuesta vagal: esto me lleva a  TAQUICARDIA, que es uno de los efectos principales de los tricíclicos. También se sabe que estos fármacos bloquean canales de sodio, lo cual puede prolongar el QT y llevar a arritmias son una de las causas de muerte por intoxicación con tricíclicos.

  • Dosis fatal: > 20 mg/kg







  • Efectos adversos:



  • Después de comenzar a usar los IRS ampliamente, se dieron cuenta que:

  • La fluoxetina es capaz de bloquear los canales de potasio rectificadores de entrada, entonces: a dosis altas, la fluoxetina también puede dar prolongación del QT y arritmias. Sin embargo es raro que alguien tome dosis tan altas como para que esto suceda.

  • El Citalopram se ha relacionado con cardiotoxicidad, por lo que ahora en la población general no se recomienda pasarse de 40 mg y está contraindicado en cardiópatas.

  • IRS pueden llevar a disminución de la libido y anorgasmia. Estos fármacos se asocian hasta un 40% de disfunción sexual.

  • En caso de disfunción se recomienda:

  • Bajar la dosis

  • Cambiar de antidepresivo (si desde el inicio se niega o si cada vez le afecta más y está en riesgo de abandonar el tratamiento. Los de menor efecto son Bupropión y Mirtazapina)

  • Usar buspirona o sildenafil





  • Inhibidores de noradrenalina y dopamina
  • ATOMOXETINA (Strattera) que no está aprobado para el manejo de depresión sino que sirve para el manejo del déficit atencional (no tan eficaz como los anfetamínicos)

  • BUPROPIÓN:

  • Es el que se utiliza, también conocido como anfebutamona.

  • Cuando se introdujo el Wellbutrin (marca comercial) a CR, este medicamento ya estaba disponible hacía 15 años en USA.

  • El bupropión como molécula original es la que bloquea un poco la recaptura de dopamina, por eso se le atribuye un cierto efecto estimulante inicialmente. Pero la mayoría que van a estar como metabolitos activos (hidroxibupropion, treohidroxibupropion y eritrohidroxibupropion) que van a disminuir es la recaptura de noradrenalina (por esto el efecto sobre dopamina es poco).

  • No bloquean la recaptura de serotonina y por eso tienen un perfil diferente

  • A dosis de más de 400 mg baja mucho el umbral convulsivo (todos los AD lo bajan, pero este lo hace aún más)

  • Hay menos “switch” a manía con este fármaco (en caso de tratar a un bipolar no diagnosticado)

  • Hay menos disfunción sexual, junto con la mirtazapina (se puede utilizar en pacientes jóvenes sexualmente activos).

  • Ayuda en la terapia para dejar la adicción a la nicotina ya que tiene efecto en la sintomatología de abstinencia por nicotina.


  • Está contraindicado en pacientes con bulimia (tienen una contracción de compartimentos y órganos por lo que aumenta la concentración plasmática y se eleva el riesgo de convulsiones) y epilépticos.

  • No recomendado para trastornos de ansiedad (a diferencia de los tricíclicos y los ISRS) por que no es tan serotoninérgico.



  • Inhibidores de serotonina y noradrenalina


    • Característica

    • Venlafaxina

    • T1/2 (h)

    • 5

    • T1/2 metabolito

    • 11

    • Desmetildesvenlafaxina

    • T estacionario (d)

    • 3

    • Unión a proteínas

    • 27
    En realidad los tricíclicos son también Inhibidores de serotonina y Noradrenalina, entonces a estos les llaman también BLOQUEADORES MIXTOS.
  • VENLAFAXINA


  • No se debe exceder una dosis de 300 mg ya que se ha visto que no hay diferencia en la respuesta clínica (no diferencia significativa)

  • De pasar de 150-225 mg a 300-375 mg, y más bien lo que aumenta es la presión arterial.
  • DULOXETINA


  • A dosis mayores de 60 mg no cambio significativo en cuanto a respuesta clínica.

  • Aprobado para depresión pero como hay tantos AD y son tan parecidos, se le han buscado otros usos. Aprobado para:

  • Dolor neuropático (como en DM): con dosis de 60 mg (dosis máxima) 51% de los pacientes mejora (menos dolor) un 30% (vs 31% que mejoró con placebo). Conclusión: realmente mejora un 20% de los pacientes.

  • Trastorno de ansiedad generalizada crónica.

  • Osteoartritis

  • Fibromialgia: primero en aprobarse, más reciente también milnacipram. Los tricíclicos también se usaban con este fin

  • Lumbalgia crónica.



  • Pero en general los AD tiene efecto en dolores neuropáticos, sobre todo los más estudiados han sido los tricíclicos y la venlafaxina. ¿Si los tricíclicos y los ISRS tienen básicamente el mismo mecanismo de inhibición de la recaptura de serotonina y noradrenalina, cuál sería la diferencia? R/ Los efectos adversos que producen, que se deben tener en cuenta y también el costo.
  • MILNACIPRAM Es el más reciente.




  • Inhibidores de la MAO

  • Lo que se bloquea con los IMAO es el metabolismo de las catecolaminas y de serotonina.

  • Los IMAO iniciales eran no selectivos y todavía existen. Los IMAO no selectivos bloquea las dos MAO(MAO-A y B), el problema es que hay muchos alimentos que tienen una sustancia llamada tiramina: vino tinto, peperoni, salami, cerveza, higos, plátano, aguacate, pasas, natilla, quesos añejos, arenques ahumados, etc; entonces cuando se bloquean las dos MAO y se consumen estos productos: no se degrada la tiramina  ↑ niveles de tiramina y la tiramina tiene efecto como si fuera anfetamina: libera catecolaminas y produce crisis hipertensivas y por eso se han reportado casos de muerte. Es por esto que nunca fueron muy populares aquí, porque sería necesario que los pacientes hicieran dieta para restringir estos alimentos, y esto por lo general no se cumple, mejor no correr el riesgo.

  • Aquí no hay no selectivos (que en otros países se ha visto que son eficaces). Luego sacaron los RIMA que son selectivos por la MAO A, entonces mientras no demos demasiado RIMA que haga que se pierda la selectividad, los RIMA solo bloquean la MAO A dejando a la MAO B libre y permitiendo que se degrade la tiramina. Un RIMA es la Moclobemida, la cual no se debe pasar de los 800mg porque pierde la selectividad, lo máximo que se permite por lo general son 600.



  • También exiten inhibidores de la MAO B que es la SELEGILINA (que hace poco fue aprobada en parche para la depresión, pero aquí no la tenemos en esa presentación).



  • Hierba de San Juan

  • Es problemática en cuanto a su eficacia ya que hay tantos estudios que dicen que funciona como otros tantos que no, entonces se puede concluir que la eficacia es muy baja.

  • No es un fármaco seguro de usar, menos si es un cuadro severo.

  • Es un inhibidor enzimático potente conocido que puede generar muchas interacciones, por lo que no se debe “dar a la libre”. Entre las interacciones con el 3A4 están: warfarina, digoxina, ciclosporina, anticonceptivos, etc. Hay varios casos de muerte porque el trasplante no les funcionó, y puede haber un aumento de riesgo a los 9 meses.



    • Los antidepresivos no se pueden suspender bruscamente, porque tienen síndrome de supresión que no es muy marcado, ni da tanto problema pero si se produce (no se considera adicción porque debe presentar dependencia psicológica). Hay que bajarlos lentamente entre 2 y 6 semanas, normalmente se recomienda ir bajando la dosis en por lo menos 4 semanas.



  • Este síndrome de abstinencia:

  • Es más probable y más intenso con Paroxetina. Se ha reportado con los tricíclicos también, pero se da más con los Paroxetina y Venlafaxina.

  • No se presentan tanto con Fluoxetina porque este medicamento presenta una vida media larga.

  • Entre los síntomas neuropsiquiátricos de abstinencia que se pueden presentar están: insomnio, diarreas, irritabilidad, cefalea, mareos, náuseas, cambios de humor, tremor, agitación, tinitus, parestesias y alteraciones visuales, y muy rara vez se han reportado cuadros psicóticos.

  • Hasta un 25% de los pacientes pueden llegar experimentar algún síntoma.



  1. COMPARACIÓN DE EFICACIA DE FÁRMACOS:

  • En términos generales, comparando los tricíclicos con IRS: los IRS NO son más eficaces como antidepresivos, pero si tienen un perfil diferente de efectos adversos e inicialmente se tienden a tolerar mejor. Incluso se ha dicho que los tricíclicos son más eficaces por inhibir dos recapturas. Los tricíclicos son mixtos y los IRS por lo general no, solo algunos, por lo que los tricíclicos tienden a tener efectos mejores en personas hospitalizadas, probablemente más graves y en depresiones más severas con síntomas melancólicos.

  • Entre los IRS, la Sertralina se destaca como relativamente bien tolerado y de los más eficaces. Estudio entre los IRS:

  • Respuesta con sertralina es > que con fluoxetina, sin embargo con cambios en la línea base, la respuesta de estos fármacos es parecida. Parece haber una diferencia en la cantidad de pacientes que inicialmente responden en 6-12 semanas, pero luego en pacientes en remisión no hay diferencia.

  • Se tolera mejor la sertralina que la paroxetina.

  • Estudio que compara Sertralina con tricíclicos:

  • Sertralina aparece un poco más eficaz que la Imipramina.

  • Solo la amitriptilina es más eficaz.

  • Sertralina presenta menos efectos adversos y es mejor tolerada que estos dos tricíclicos.

  • Estudio de fluoxetina comparado con fármacos de otros grupos: depende mucho de la sintomatología y el tipo de paciente

  • Sertralina es más eficaz.

  • La Venlafaxina también es más eficaz, lo cual no es extraño ya que es mixto: inhibidor de recaptura de norepinefrina y serotonina. Según un estudio, los mixtos (Venlafaxina, Desvenlafaxina) han resultado tener una mejor respuesta clínica que los ISRS, pero la diferencia es de un 63% a un 59%, que aunque es un cambio estadísticamente significativo, siguen siendo similares.

  • Mirtazapina también es más eficaz.

  • En un estudio del 2005, se vio que la Reboxetina tiene igual o mayor eficacia que los tricíclicos. Sin embargo actualmente se sabe que es el menos eficaz de todos los antidepresivos disponibles y es peor tolerada.

  • Hay un nuevo medicamento la Agomelatina, no hay en CR, es muy bien tolerada y su efecto es bastante similar a la venlafaxina y a los IRS.

  • En un meta-análisis se vio que el efecto global del placebo es de 0,4 y de los antidepresivos en forma global es de 0,3. (Recordar: 0,2 es el mínimo efecto que se tiene, 0,5 es un efecto moderado y 0,8 es un buen efecto)



  1. SELECCIÓN DEL ANTIDEPRESIVO SEGÚN COMORBILIDADES:

    • Patología

    • No recomendado

    • Recomendado

    • Glaucoma ángulo cerrado

    • Tricíclicos, por efecto anticolinérgico

    • Hipertensión

    • Tricíclicos

    • Venlafaxina dosis altas 300mg

    • ISRS

    • Prostatismo

    • Tricíclicos

    • ISRS, bupropion

    • Epilepsia

    • Bupropión, por ser el que más disminuye el umbral convulsivo

    • Precaución con los demás

    • Cardiopatía

    • Tricíclicos, Fluoxetina, Citalopram

    • ISRS, bupropion, TEC

    • Demencia

    • Tricíclicos, ya que los efectos anticolinérgicos afectan la función cognitiva.

    • Bupropion, fluoxetina, Sertralina

    • Dolor



    • Venlafaxina, Duloxetina, Tricíclicos

    • Cáncer mama tratado con tamoxifeno

    • ISRS (sobretodo Paroxetina y Citalopram porque disminuyen la eficacia del Tamoxifeno). No dar inhibidores de 2D6, ya que lo que importa del tamoxifeno es el metabolito y si se inhibe el metabolismo se disminuye el efecto.

    • Venlafaxina, Escitalopram

  2. ¿Qué hacer cuando los fármacos no responden aunque la dosis sea la adecuada? (No lo dio en el bloque de gine pero si en pedia)

  • Se puede adicionar otro antidepresivo (si tiene síntomas psicóticos sería otro antipsicótico que estén aprobados para el manejo de la depresión: Olanzapina y Quetiapina – aunque el efecto antidepresivo es leve-). Esto me puede aumentar el efecto hasta un 56%.

  • Se puede cambiar de grupo o inclusive se ha visto que cambiando con algún fármaco de la misma familia se puede obtener respuesta. Puede aumentar la respuesta en un 45%.

  • Se puede hacer terapia de aumento con dos sustancias: Carbonato de Litio (utilizado para enfermedad bipolar, es muy tóxico) y hormona tiroidea (T3). Potencian los efectos de los AD. También se ha utilizado el metilfenidato. Con litio se han manejado dosis de 300- 900 mg/día.



  • Hay una forma de Fluoxetina y Olanzapina combinada para manejo de depresión.



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