Protocol del estudio predimed II



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EFECTO DE UNA INTERVENCIÓN INTENSIVA SOBRE EL ESTILO DE VIDA A BASE DE UNA DIETA MEDITERRÁNEA TRADICIONAL CON RESTRICCIÓN DE ENERGÍA, ACTIVIDAD FÍSICA Y TRATAMIENTO CONDUCTUAL SOBRE LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
ESTUDIO PREDIMED-PLUS

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

Versión 26 Abril 2013
RESUMEN
En el siglo XXI está creciendo alarmantemente la epidemia de sobrepeso y obesidad. En España la prevalencia de obesidad abdominal en adultos supera el 35%, y más del 60% de la población adulta presenta sobrepeso u obesidad (Gutiérrez-Fisac et al, 2012). El crecimiento de la obesidad mórbida es especialmente preocupante (Basterra-Gortari et al, 2011). Las consecuencias a medio-largo plazo sobre el riesgo vascular y otras causas de muerte y enfermedad pueden ser catastróficas.

Los mejores estudios observacionales han constatado que la mortalidad por cualquier causa crece progresivamente con un aumento de la adiposidad y que este riesgo es especialmente elevado para la mortalidad cardiovascular (Berrington de González et al, 2010). No obstante, un metaanálisis reciente (Flegal, 2013) ha creado cierta polémica al matizar muy a la baja las consecuencias del sobrepeso y la obesidad moderada. Es probable que las conclusiones del metaanálisis de Flegal puedan explicarse por diversos sesgos (definición peculiar de las categorías de sobrepeso, confusión por tabaco, causalidad inversa y exclusión de estudios relevantes), pero la controversia continua y probablemente continuará en las próximas décadas. Estas dudas sólo se resolverían con buenos estudios de intervención aleatorizados.

Se necesita disponer de estudios experimentales que puedan demostrar si una pérdida intencional de peso conlleva una disminución en la mortalidad cardiovascular y una menor incidencia de enfermedad cardiovascular (ECV).

La finalidad de este proyecto es valorar la efectividad y seguridad de una herramienta que permita mitigar la excesiva mortalidad y morbilidad cardiovascular entre las personas con sobrepeso y obesidad. El objetivo es determinar el efecto sobre la mortalidad cardiovascular de una intervención intensiva de pérdida de peso basada en un patrón de dieta mediterránea tradicional hipocalórica, actividad física y terapia conductual versus consejos sobre dieta también tipo mediterráneo para la prevención de enfermedad cardiovascular en el contexto de cuidados sanitarios habituales. Nuestra hipótesis es que una intervención intensiva sobre el estilo de vida dirigida a la pérdida de peso y fundamentada en el patrón de dieta mediterránea tradicional es una aproximación sostenible a largo plazo para la pérdida de peso en adultos con sobrepeso y obesidad y que los cambios en estilos de vida alcanzados ejercerán un efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular (Estruch et al, 2013; Shai et al, 2008). La presente propuesta proporcionará una nueva vía para atajar el exceso de morbilidad y mortalidad que conllevan el sobrepeso y la obesidad.


OBJETIVOS

Los objetivos principales que se plantean son:

1. Evaluar el efecto de una intervención intensiva sobre el estilo de vida con una dieta mediterránea hipocalórica, actividad física y terapia conductual sobre eventos cardiovasculares (infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte cardiovascular) en comparación con un grupo control asignado a un consejo no intensivo sobre dieta sana (también de tipo mediterráneo), pero sin restricción calórica.

2. Evaluar el efecto de una intervención intensiva sobre el estilo de vida con una dieta mediterránea hipocalórica, actividad física y terapia conductual sobre la pérdida de peso, la reducción del perímetro abdominal, y su mantenimiento a largo plazo.

3. Evaluar el efecto de una intervención intensiva sobre el estilo de vida con una dieta mediterránea hipocalórica, actividad física y terapia conductual sobre la calidad de vida.
Como objetivos secundarios se plantea evaluar si una intervención intensiva sobre el estilo de vida dirigida a la pérdida de peso ejerce un impacto positivo sobre otras condiciones relacionadas con el sobrepeso y la obesidad: angina de pecho con/sin revascularización coronaria, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial periférica, diabetes mellitus tipo 2 y sus complicaciones, cáncer, fracturas osteoporóricas, colelitiasis, gota sintomática, enfermedades neurodegenerativas (demencia y enfermedad de Parkinson), depresión unipolar y trastornos de conducta alimentaria. También se valorará el efecto de la intervención sobre marcadores intermedios: ingesta de nutrientes y patrón dietético global, presión arterial sistólica y diastólica, lípidos en sangre, glucemia basal en ayunas, función renal, ácido úrico, porcentaje de personas que requieren tratamiento farmacológico antihipertensivo, antidiabético o hipolipemiante, niveles de proteína-C reactiva, hemoglobina A1c, función hepática, alteraciones en el trazado electrocardiográfico, función cognitiva, calidad de vida, y síntomas psicopatológicos.
METODOLOGIA

Se propone desarrollar en un ensayo de campo aleatorizado y multicéntrico dirigido a la prevención primaria de enfermedad cardiovascular en adultos con sobrepeso y obesidad mediante una intervención intensiva basada en una dieta mediterránea hipocalórica, promoción de actividad física y terapia conductual comparada frente a un grupo control que recibirá consejo de baja intensidad también sobre dieta mediterránea para la prevención de morbimortalidad CV según el estudio PREDIMED I, además se enfatizará en la importancia de asistir a las visitas médicas y se darán recomendaciones generales escritas de estilo de vida y síndrome metabólico. A este nuevo ensayo, cuyo diseño y planeamiento se detalla en la presente propuesta se le denominará ensayo PREDIMED-PLUS.

Para este nuevo ensayo multicéntrico, con participación de un total de 20 nodos y se prevé reclutar a 6000 participantes, 3000 asignados a intervención intensiva y 3000 a grupo control. El reclutamiento tendrá lugar entre 2013-2015, con fecha límite 31-12-2015 para finalizar el reclutamiento. El seguimiento medio previsto es de 6 años. Se espera que los resultados, entre los que se incluyen los cambios antropométricos y el impacto sobre los principales trastornos relacionados con la obesidad, tengan una alta aplicabilidad para la salud pública al mejorar el pronóstico de los adultos obesos o con sobrepeso.
ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA
La epidemia actual global de sobrepeso y obesidad ha crecido y sigue creciendo a ritmo alarmante, afectando a más del 50% de la población adulta y representa una crisis global de salud pública. La prevalencia global de obesidad casi se ha duplicado entre 1980 y 2008 a nivel mundial (Finucane et al, 2011). En España, la prevalencia de obesidad abdominal en adultos supera el 35% y más del 60% de la población adulta presenta sobrepeso u obesidad (Gutiérrez-Fisac et al, 2012), con un crecimiento especialmente preocupante de la obesidad mórbida (Basterra-Gortari et al, 2011). Las consecuencias de la obesidad a medio-largo plazo sobre el riesgo de enfermedad y muerte cardiovascular son devastadoras y con capacidad para hacer insostenible el sistema sanitario y asfixiar cualquier posibilidad de crecimiento económico. Resulta urgente y prioritario dar respuestas y soluciones basadas en la mejor evidencia científica posible.

Con la edad parece que se atenúa la asociación entre obesidad y mortalidad. Si esto fuese así, sería dudosa la pertinencia de recomendar una pérdida de peso en personas mayores. Sin embargo esta creencia se ha visto confrontada por estudios epidemiológicos observacionales que, una vez que controlan adecuadamente la confusión por cohorte generacional, apoyan todo lo contrario, es decir que a edades avanzadas se hace aún más fuerte la asociación obesidad-mortalidad (Masters, 2013). Este debate se resolverá sólo mediante buenos estudios aleatorizados de intervención.

Un metaanálisis reciente de estudios observacionales (Flegal, 2013) ha creado cierta polémica al matizar muy a la baja las consecuencias del sobrepeso y la obesidad moderada. Es probable que las conclusiones de ese metaanálisis puedan deberse a sesgos (definición peculiar de las categorías de sobrepeso, confusión por tabaco, causalidad inversa y exclusión de estudios relevantes). El debate se resolvería con buenos estudios de intervención aleatorizados. Pero probablemente esto seguirá siendo objeto de controversia en las próximas décadas hasta que no se disponga de estudios aleatorizados de intervención que superen las limitaciones y sesgos inherentes a los diseños observacionales, que son los que hasta ahora han valorado en sujetos inicialmente libres de enfermedad la asociación entre sobrepeso/obesidad y la incidencia de eventos clínicos duros o mortalidad. Los estudios observacionales con mejor control de sesgos han constatado que la mortalidad por cualquier causa crece progresivamente con un aumento de la adiposidad fuera del rango del peso normal -medido según el índice de masa corporal (IMC, definido como el cociente del peso en kg dividido entre el cuadrado de la altura en m)- y que este riesgo es especialmente elevado para la mortalidad cardiovascular (Berrington de González et al, 2010). El aumento de peso corporal se ha asociado no sólo a mayor mortalidad, sino también a una mayor morbilidad por ECV (Ni Mhurchu et al, 2004; Song et al, 2004; Flint et al, 2010); un mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer, diabetes y depresión (Luppino et al, 2010), y una peor función cognitiva (Gunstad et al, 2010). Las inconsistencias pudieran explicarse por sesgos y se requieren, por tanto, ensayos clínicos a gran escala con diseños robustos que puedan proporcionar evidencias del máximo nivel.

Los grupos de expertos creados por los Institutos Nacionales de Salud y la Organización Mundial de la Salud recomiendan que los adultos con sobrepeso con patología y los obesos pierdan el 10% de su peso inicial, y el tratamiento primario debería consistir en una intervención sobre el estilo de vida (Nacional Institute of Health, 1998; Organización Mundial de la Salud, 1998). Por otro lado, según la Asociación Americana de Dietistas, dicha intervención para perder peso debe incluir una dieta hipocalórica, la práctica de actividad física y una terapia conductual. El único ensayo aleatorizado que ha estudiado el efecto a largo plazo de un programa de estilo de vida, dirigido a la reducción de peso en adultos obesos usando como desenlace los eventos clínicos de ECV y la mortalidad es el ensayo Look AHEAD (Ryan et al, 2003). Este ensayo, que incluyó a 5145 participantes (Rejeski et al, 2012) concluyó prematuramente en Octubre de 2012 por falta de eficacia. El ensayo Look AHEAD incluyó sólo a sujetos diabéticos y se basaba en el paradigma de dieta baja en grasa (<30% de la ingesta energética total, <10% de grasa saturada), que es en cierto modo opuesto al paradigma que se ha usado en el ensayo PREDIMED I (Estruch et al, 2013), basado en alimentos beneficiosos ricos en grasa (aceite de oliva virgen y frutos secos). En los últimos años, las sociedades científicas han recomendado dietas bajas en grasa (por lo general, se define como tal aquella dieta que aporte menos del 20% de la energía en forma de grasa). Éste ha sido el enfoque que se ha considerado más adecuado para promover la salud y la pérdida de peso. Se ha temido que la alta densidad energética y la alta palatabilidad de los alimentos ricos en grasas conlleven efectos potencialmente adversos sobre la salud cardiovascular (National Institute of Health, 2000). Pero tanto la detención del ensayo Look AHEAD por su futilidad, como la ineficacia del ensayo Women’s Health Initiative Dietary Modification trial (Prentice et al, 2006), como la buena eficacia del ensayo PREDIMED I (Estruch et al, 2013) y del ensayo DIRECT (Shai et al, 2008) hablan fuertemente en contra de aproximaciones basadas en dietas bajas en grasas.

Aunque las dietas que pautan carbohidratos complejos, disminución de grasa y restricción de energía para bajar de peso están generalmente aceptadas, no hay evidencia clara de que la grasa dietética se asocie a un mayor aumento de peso (Willett, 2001). Un paradigma dietético diferente al de una dieta baja en grasa y que puede ser más útil en la ejecución y desarrollo de programas dirigidos a lograr una pérdida mantenida de peso y mejorar las alteraciones metabólicas relacionadas con el sobrepeso/obesidad es la Dieta Mediterránea tradicional, relativamente rica en grasas de fuentes vegetales naturales (aceite de oliva virgen y frutos secos), consumo abundante de alimentos de origen vegetal mínimamente procesados (verduras, frutas, cereales integrales y legumbres), bajo consumo de carne (especialmente de carnes rojas o procesadas), consumo moderado de pescado y vino (normalmente consumido en las comidas) y frugalidad en las comidas. El contenido en grasa relativamente alto de este patrón de dieta tradicional hace que sea una dieta más sabrosa y, por tanto, más aceptable y más fácilmente sostenible a largo plazo.

De hecho, la Guía de Alimentación para los Norteamericanos (Dietary Guidelines for Americans), en su edición de 2010 reconoce ya la Dieta Mediterránea tradicional, junto con la dieta DASH, como una dieta saludable para la prevención de ECV aunque en el momento de emitir tal recomendación aun no se disponía de ensayos de prevención primaria con eventos clínicos mayores como evento principal. Esto ha venido a ser confirmado por los resultados del ensayo de prevención primaria cardiovascular PREDIMED I, realizado en España entre 2003-2010 (Estruch et al, 2013).

Respecto a las propiedades de la dieta mediterránea tradicional para la pérdida de peso, en un meta-análisis de ensayos aleatorizados, la asignación a una Dieta Mediterránea en comparación con otras dietas control mostró un efecto pequeño, pero significativo, en la reducción del peso corporal (diferencia de medias -1,75 kg, IC 95%: -2,86 a -0,64 kg). Este efecto se duplicó cuando la restricción de energía se añadió a la Dieta Mediterránea (Esposito et al, 2011). En otro meta-análisis de estudios observacionales (Sofi et al, 2010), se observó que una mayor adherencia a la Dieta Mediterránea se asoció con reducciones significativas en la mortalidad total, mortalidad por cáncer, mortalidad cardiovascular, incidencia de eventos cardiovasculares no mortales y riesgo de enfermedades neurodegenerativas.

El ensayo aleatorizado PREDIMED I (“Prevención con Dieta Mediterránea”), incluyó a 7.447 participantes seguidos durante una mediana de 5 años y se ha erigido, por tanto, como el mayor ensayo aleatorizado de la historia que se haya realizado jamás en España. El ensayo PREDIMED I ha demostrado que una Dieta Mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen o frutos secos -y relativamente rica en grasa- usada en prevención primaria redujo en un 30% los eventos clínicos de ECV después de 5 años de intervención en comparación con una dieta baja en grasa (Estruch et al, 2013). El ensayo PREDIMED I ha sido un hito mundialmente reconocido y marcará un antes y un después en la prevención de enfermedades crónicas. Al haber demostrado una reducción efectiva de los eventos graves cardiovasculares usando Dieta Mediterránea con un diseño aleatorizado está proporcionando la mejor evidencia científica posible para prevenir la principal causa de muerte en el mundo, que son precisamente estas enfermedades cardiovasculares. Cabe destacar que el ensayo PREDIMED I no ha incluido ninguna restricción de energía en la dieta, ni objetivos de pérdida de peso, ni intervención alguna sobre la actividad física.

Se ha postulado que la asociación entre la adhesión a la dieta mediterránea tradicional y el ECV puede estar mediada por distintos mecanismos como son una reducción en la inflamación de bajo grado (Chrysohoou et al, 2004; Esposito et al, 2004; Mena et al, 2009; Camargo et al, 2011; Urpi-Sarda et al, 2012; Meneses et al, 2012), mayores niveles de adiponectina (Detopoulou et al, 2010; Razquin et al, 2010), menor coagulabilidad (Chrysohoou et al, 2004; Pérez-Jiménez et al, 2006; Pérez-Jiménez et al, 2002), mejora de la función endotelial (Esposito et al, 2004; Ruano et al, 2005; Fuentes et al, 2008), menor estrés oxidativo (Dai et al, 2008; Chrysohoou et al, 2011; Razquin et al, 2009), menor concentración de lipoproteínas aterogénicas (Jones et al, 2012), menores niveles de partículas de LDL oxidadas (Fito et al, 2007) y menor captación por los macrófagos de las LDL oxidadas (Moreno et al, 2008). Además, los dos alimentos con que se suplementaron las dietas de los grupos de intervención en el ensayo PREDIMED I –aceite de oliva virgen extra y frutos secos- también poseen propiedades biológicas beneficiosas. El aceite de oliva virgen extra presenta un perfil de ácidos grasos saludable (Pérez-Jiménez et al, 2002; Pérez-Jiménez et al, 2006) y contiene, además, numerosos compuestos fenólicos bioactivos (Pérez-Jiménez et al, 2007; Covas et al, 2009). Se ha observado que dichos compuestos fenólicos poseen propiedades antiinflamatorias (Fito et al, 2008), favorecen el metabolismo del colesterol (Benkhalti et al, 2002; Covas et al, 2006), mejoran los marcadores de estrés oxidativo (Covas et al, 2006), ejercen un efecto antiagregante (de Roos et al, 2011; Fito et al, 2008) y promueven la función mitocondrial mediante el estímulo de la biogénesis mitocondrial (Zhu et al, 2010). Los frutos secos presentan también un perfil de ácidos grasos saludables, con un alto contenido en ácidos grasos mono- y poliinsaturados, y también contienen minerales, vitaminas y otras sustancias antioxidantes, aminoácidos esenciales, fibra, y fitosteroles (Ros, 2009). El consumo de frutos secos se ha asociado a menores concentraciones de colesterol total, colesterol LDL y no-HDL y apolipoproteina B-100 (Li et al, 2009; Sabaté et al, 2010), y propiedades antiinflamatorias (Jiang et al, 2006). Los frutos secos también ejercen un efecto antioxidante, benefician el ritmo cardiaco y mejoran la función plaquetaria y endotelial (Ros, 2009; Defilippis et al, 2010). De hecho en un subestudio del ensayo clínico PREDIMED I se ha observado que una dieta mediterránea enriquecida con frutos secos o aceite de oliva reduce en un 48% el riesgo de diabetes incidente (Salas-Salvadó et al, 2011)

A pesar de lo anteriormente expuesto, no se dispone de evidencia experimental suficiente que avale que la pérdida intencional de peso, mediante una dieta saludable y estilo de vida, reduzca la mortalidad o la incidencia de ECV a largo plazo. Y, concretamente, el impacto de la pérdida de peso sobre el riesgo de ECV en el marco del patrón de Dieta Mediterránea no ha sido todavía testado utilizando un ensayo aleatorizado de una envergadura suficiente (Malik y Hu, 2007). Ante la epidemia de obesidad, se propone la puesta en marcha de un nuevo ensayo, PREDIMED-PLUS, que vaya más allá de lo logrado con el PREDIMED I y afronte además más específicamente el problema del sobrepeso y la obesidad. La estrategia que se propone tiene efectos positivos para la pérdida de peso (centrada en la pérdida de masa grasa), así como en el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo (Shai et al, 2008; Beunza et al, 2010). Todavía más interesante es que esta investigación puede demostrar que un portafolio con una intervención multifactorial (patrón alimentario + reducción de peso + actividad física + intervención conductual) sobre el estilo de vida puede ser un medio muy efectivo para la reducción del riesgo cardiovascular asociado al sobrepeso/obesidad que puede ir más allá de los beneficios de una Dieta Mediterránea sin restricción calórica. Se espera que nuestra contribución a través del ensayo PREDIMED-PLUS permita conocer las sinergias entre los efectos de una intervención intensiva sobre la pérdida de peso (con restricción calórica, actividad física y terapia conductual) y los efectos beneficiosos de una mayor adherencia a una dieta de alta calidad (es decir, la Dieta Mediterránea) en la incidencia de ECVs.

Por otra parte, se van a recoger y almacenar muestras de sangre y orina al inicio y a lo largo del estudio. El posterior análisis de biomarcadores bioquímicos, moleculares en el marco de estudios genéticos y epigenéticos, de transcriptómica, metabolómica y proteómica permitirá abordar desde un enfoque multidisciplinar los beneficios de la intervención así como los mecanismos subyacentes.
HIPOTESIS
Una intervención intensiva sobre el estilo de vida fundamentada en una Dieta Mediterránea tradicional hipocalórica, actividad física y terapia conductual proporciona un enfoque sostenible y una reducción de peso mantenida en adultos con sobrepeso u obesos y con criterios de síndrome metabólico, de tal modo que los cambios de estilo de vida conseguidos tendrán efectos beneficiosos a largo plazo sobre la incidencia de ECV.
1. Una intervención intensiva sobre el estilo de vida fundamentada en una Dieta Mediterránea tradicional hipocalórica, actividad física y terapia conductual reducirá el riesgo de eventos cardiovasculares más que la mera educación sobre Dieta Mediterránea sin intervención alguna sobre la ingesta calórica o la actividad física.

2. Una intervención intensiva sobre el estilo de vida fundamentada en una Dieta Mediterránea tradicional hipocalórica, actividad física y terapia conductual será más efectiva para bajar de peso y mantendrá mejor a largo plazo la pérdida de peso y la reducción del perímetro abdominal lograda en participantes con sobrepeso u obesidad que la mera educación sobre Dieta Mediterránea sin intervención alguna sobre la ingesta calórica o la actividad física.

3. Una intervención intensiva sobre el estilo de vida fundamentada en una Dieta Mediterránea tradicional hipocalórica, actividad física y terapia conductual será más efectiva para mejorar la calidad de vida en participantes con sobrepeso u obesidad que la mera educación sobre Dieta Mediterránea sin intervención alguna sobre la ingesta calórica o actividad física.

OBJETIVOS

El objetivo a largo plazo es proporcionar un tratamiento efectivo para reducir la excesiva morbilidad y mortalidad cardiovascular en adultos con sobrepeso u obesidad, independientemente de su condición de diabéticos al inicio del estudio. Para ello se pretende relacionar el efecto cardiovascular de una intervención intensiva de estilo de vida y pérdida de peso basada en la Dieta Mediterránea tradicional, pero que incluya además promoción de ejercicio físico, reducción calórica y terapia conductual, en comparación con un programa no intensivo de educación con Dieta Mediterránea para la prevención CV según los principios del ensayo PREDIMED 1, junto con los cuidados habituales “usual care” de los profesionales de la Atención Primaria de salud (grupo control), insistiendo en la importancia de asistir a las visitas de los profesionales sanitarios de rutina y dando recomendaciones generales sobre el manejo del síndrome metabólico. El objetivo final es reducir los principales eventos cardiovasculares clínicos graves.


Objetivos específicos principales

1. Evaluar el efecto de la intervención intensiva sobre el estilo de vida a base de una Dieta Mediterránea tradicional con restricción de energía, actividad física y tratamiento conductual, con objetivos específicos de pérdida de peso, considerando como principal resultado las ECV (infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte cardiovascular).

2. Evaluar el efecto de una intervención intensiva sobre el estilo de vida basada en una Dieta Mediterránea tradicional con restricción de energía, actividad física y tratamiento conductual sobre la pérdida de peso y la reducción del perímetro de la cintura a largo plazo.

3. Evaluar el efecto de una intervención intensiva sobre el estilo de vida a base de una Dieta Mediterránea tradicional con restricción de energía, actividad física y terapia conductual sobre la calidad de vida.


Objetivos específicos secundarios

Es muy probable que la presente intervención proporcione un impacto positivo sobre las siguientes posibles consecuencias del aumento de adiposidad, que también serán evaluadas a medio-largo plazo: angina inestable, revascularización coronaria, mortalidad total, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial periférica, diabetes tipo 2 y sus complicaciones, cáncer, colelitiasis, gota sintomática, hiperuricemia, enfermedades neurodegenerativas (demencia y enfermedad de Parkinson), depresión unipolar y fracturas osteoporóticas.

Asimismo, se evaluará el efecto de la intervención sobre los resultados intermedios: la ingesta de nutrientes y el patrón alimentario global, la presión arterial sistólica y diastólica, las concentraciones séricas de lípidos, glucemia en ayunas, hemoglobina glicosilada, niveles de ácido úrico, función hepática y renal, niveles de proteína C reactiva, necesidad de medicación antihipertensiva, uso de fármacos antidiabéticos orales e hipolipemiantes, alteraciones del ECG, función cognitiva, calidad de vida, y escalas psicopatológicas.

Por otra parte, se va a almacenar plasma, suero, células periféricas y muestras de orina, para poder evaluar en el futuro otras hipótesis, dependiendo de la financiación adicional obtenida.


METODOLOGIA DEL ENSAYO PREDIMED-PLUS

1. Resumen

Se propone realizar un ensayo de grupos paralelos, multicéntrico, aleatorizado y de prevención primaria en hombres de 55-75 años y mujeres de entre 60-75 años, con un IMC ≥ 27 y <40 kg/m2, que cumplan con al menos 3 criterios para el síndrome metabólico. Se considera aumentado el riesgo cardiovascular si el perímetro de la cintura es ≥ 80 cm en mujeres y ≥ 94 cm en población caucásica, se consideran los mismos valores para mujeres sudamericanas, en hombres sudamericanos se considera riesgo aumentado si el perímetro de la cintura ≥ 90 cm (Alberti et al, 2009). Además, los pacientes con diabetes tipo 2 no representarán más del 25% del total de participantes. Esto último, unido al uso de Dieta Mediterránea tradicional, diferenciará sustancialmente al PREDIMED-PLUS del ensayo Look AHEAD, (Ryan et al, 2003; Gregg et al, 2012) recientemente detenido en EE.UU. Los participantes serán aleatorizados en razón 1:1 a un grupo control o a un grupo de intervención intensiva en el estilo de vida. El seguimiento medio será de 6 años. El grupo control recibirá la atención habitual por profesionales de atención primaria y todo el material escrito educativo así como las instrucciones para el seguimiento de la Dieta Mediterránea que ya se ha utilizado en el ensayo PREDIMED-I y ha demostrado beneficios en la prevención de morbimortalidad cardiovascular además de recomendaciones generales sobre el estilo de vida para el manejo del síndrome metabólico. A los participantes del grupo control se les ofrecerá una sesión grupal cada seis meses por parte del equipo de dietistas del estudio PREDIMED-PLUS y se enfatizará en la importancia de asistir a las visitas sanitarias de rutina. Además, a estos participantes se les proporcionará de forma gratuita un suministro de aceite de oliva virgen (6 litros cada 6 meses), frutos secos (3 kg cada 6 meses) si asisten a estas sesiones, con el objetivo de fidelizarlos al ensayo.

Por otro lado, a los participantes del grupo de intervención intensiva de estilo de vida se les prescribirá una Dieta Mediterránea tradicional, pero que será hipocalórica, y además vendrá acompañada de programas de actividad física e intervención conductual, con objetivos específicos de pérdida de peso, incluyendo la auto-monitorización y un seguimiento frecuente durante el estudio. A estos participantes del grupo de intervención intensiva se les motivará con entrevistas individuales y sesiones grupales de motivación que consistirán en 3 contactos mensuales en el primer año y 2 contactos mensuales a partir del segundo año de intervención. Se les suministrará gratuitamente aceite de oliva virgen extra (1 l/mes) y frutos secos (500 g/mes), así como otros alimentos de baja densidad energética y de conocida asociación con la pérdida de peso. El nivel de cumplimiento de la intervención será controlado periódicamente con el objeto de ir adaptando dicha intervención si se considerase necesario.

El objetivo específico de pérdida de peso de la intervención intensiva en el estilo de vida es conseguir para la media del ensayo una reducción media de peso superior al 8% y una reducción de la circunferencia de la cintura superior al 5% en los primeros seis meses y el mantenimiento de estos objetivos a partir de entonces por un período adicional de 5,5 años. El objetivo final es obtener una diferencia absoluta media en el ensayo en la pérdida de peso y el cambio de la cintura que represente una diferencia > 5% entre el grupo de intervención intensiva y el grupo control.

El evento final primario incluirá: a) infartos de miocardio no mortales, b) ictus no mortal y c) muerte cardiovascular.

Otros resultados importantes son: el cambio de peso y los cambios en la circunferencia de la cintura durante el seguimiento. Por último, el ensayo será registrado en ClinicalTrials.gov (National Institutes of Health) y cumplirá con las guías CONSORT para informar de los resultados (Moher et al, 2001).


2. Investigadores del estudio

El ensayo debe incluir a 6000 participantes, la mitad de ellos asignados a intervención intensiva y la otra mitad a grupo control. Se debe completar el reclutamiento de participantes entre 2013-2015, con fecha límite 31 de diciembre de 2015. El reclutamiento comenzará antes en Navarra (Julio 2013) porque aquí se hará la fase piloto. La formación de dietistas para los otros nodos se hará en enero 2014. Se puede asumir que se llegará a esta meta contando con 20 centros reclutadores, y que cada uno de ellos incluya a 300 participantes de media.

Para la puesta en marcha de este ensayo se ha reunido a un destacado equipo de investigadores con experiencia en intervenciones sobre dieta y estilo de vida y con una fructífera y documentada trayectoria de investigación colaborativa en nutrición, evaluación de la actividad física, medicina interna, cardiología, endocrinología, atención primaria de salud, epidemiología y ciencias básicas.

La experiencia previa de los 11 nodos reclutadores del PREDIMED I es uno de los activos más valiosos con los que se cuenta para iniciar el PREDIMED-PLUS. La incorporación de otros centros (algunos de ellos también del CIBERobn) y que no han participado en el PREDIMED I y que se sumarán a esta iniciativa, garantizará el buen desarrollo del estudio PREDIMED-PLUS, ya que son grupos con alta solvencia científica y gran experiencia en ensayos. Esto incrementará la factibilidad del ensayo propuesto.

Asimismo, se diseñaran subproyectos ligados al ensayo principal, de modo que todos los grupos participantes puedan desarrollar una actividad específica y propia. Ello ayudará a aumentar el interés por el proyecto y a obtener un mayor rendimiento.
3. Estudios preliminares: el ensayo PREDIMED I

Se presenta un resumen de la metodología y los hallazgos clave del ensayo PREDIMED I (Estruch et al, 2006; Martínez-González et al, 2012; Estruch et al, 2013), Este ensayo PREDIMED I (Prevención con Dieta Mediterránea) se realizó en el marco del CIBERobn y de la Red PREDIMED (RD 06/0045). Se trata de un ensayo multicéntrico, paralelo, aleatorizado y con tres grupos de intervención. El año 2006 se publicaron los resultados de un estudio piloto en el que se valoraron los efectos a 3 meses de las tres intervenciones sobre los principales factores de riesgo vascular en los primeros 772 participantes incluidos en el estudio (Estruch et al; 2006). Su diseño y sus métodos han sido objeto de una publicación específica en una revista de alto impacto (Martínez-González et al, 2012). Los participantes fueron hombres de entre 55-80 años y mujeres de 60-80 años sin ECV en el momento del inicio del estudio y con alto riesgo cardiovascular, porque o bien presentaban inicialmente diabetes tipo-2 o al menos tenían tres de los siguientes seis factores de riesgo cardiovascular: tabaquismo, hipertensión arterial, colesterol-LDL elevado, colesterol-HDL bajo, sobrepeso/obesidad o historia familiar de enfermedad coronaria precoz.

Los candidatos elegidos fueron reclutados en centros de salud (Atención Primaria). Entre los que fueron invitados, el 89% aceptó participar y firmó el correspondiente consentimiento informado. El tamaño de la muestra del ensayo fue de 7447 participantes. El protocolo fue aprobado por el comité de ética de investigación del Hospital Clínic de Barcelona y del resto de nodos del estudio y fue registrado en el Registro de ensayos clínicos de Londres (ISRCTN 35739639).

Los participantes fueron asignados al azar en razón 1:1:1 a cada uno de los tres grupos de intervención dietética de que constaba el ensayo: 1) Dieta Mediterránea sin restricción energética suplementada con aceite de oliva virgen extra; 2) Dieta Mediterránea sin restricción energética suplementada con frutos secos; 3) Grupo control (dieta baja en grasa) sin restricción energética.

Al inicio del estudio y trimestralmente, los dietistas realizaban sesiones individuales y de grupo por separado para cada uno de los grupos de intervención y con menos de 20 participantes por grupo. En cada sesión, se recogía un cuestionario con 14 ítems (Martínez-González et al, 2004; Schroeder et al, 2011) para evaluar la adherencia a la Dieta Mediterránea o un cuestionario de 9 ítems para evaluar la adherencia a la dieta del grupo control, con el fin de personalizar la dieta y alcanzar unos cambios en el patrón global alimentario del participante mediante negociación pactada.

Asimismo, los participantes de los dos grupos de Dieta Mediterránea sin restricción energética recibieron aceite de oliva virgen extra (1 litro/semana, para el participante y la familia) o frutos secos (30 g/día: 15 g de nueces, 7,5 g de avellanas y 7,5 g de almendras, para el participante) de forma gratuita de acuerdo con el grupo asignado al azar, mientras que los participantes asignados al azar al grupo de control recibieron artículos o incentivos no alimentarios durante todo el estudio. A lo largo de toda la intervención, en ningún momento se pautó una restricción de energía ni se efectuó intervención alguna de promoción de actividad física.

La información sobre los eventos primarios finales (muerte cardiovascular, ictus no mortal o infarto agudo de miocardio no mortal) se obtuvo a través del contacto continuo con los participantes, de los médicos de atención primaria de salud, de las revisiones anuales que se hacían ad hoc de las historias clínicas de todos los participantes por un equipo médico en cada nodo, y de una consulta anual del

Índice Nacional de Defunciones.

Los datos fueron analizados según los principios del análisis por intención de tratar. Los participantes fueron seguidos durante una mediana de 4,8 años.

Durante el estudio, los participantes de los grupos a los que se les aconsejó seguir una Dieta Mediterránea sin restricción de energía aumentaron la adhesión al patrón de Dieta Mediterránea, reflejado en un aumento medio de 2 puntos en el cuestionario de 14 ítems del patrón de Dieta Mediterránea a lo largo de la duración del estudio. En este sentido, hay que destacar que los participantes de los grupos con Dieta Mediterránea tuvieron una mayor puntuación media que los participantes del grupo control en todos los ítems, excepto en el de carnes rojas y/o procesadas y en el de bebidas gaseosas azucaradas, ya que su consumo se desaconsejaba en los tres grupos de intervención.



Tras una mediana de seguimiento de 4,8 años, 288 participantes tuvieron algún evento cardiovascular mayor. Las hazard ratios ajustadas fueron de 0,70 (intervalo de confianza (IC) al 95% 0,54 a 0,92) para el grupo de Dieta Mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen extra y 0,72 (IC al 95%, 0,54 a 0,96) para el grupo de Dieta Mediterránea suplementada con frutos secos (ver Figura 1) en comparación con el grupo control.
FIGURA 1. Incidencia acumulada (Kaplan-Meier) de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal) según grupo de aleatorización (n=7.447).

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