Opioides generalidades Farmacológicas



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OPIOIDES

Generalidades Farmacológicas

Su mecanismo de acción está dado por su efecto inhibitorio de la liberación de neurotransmisores desde neuronas de vías nociceptivas y de la conducción post-sináptica de ellas, tanto a nivel medular como cerebral. Su uso no está exento de efectos colaterales ni de complicaciones (depresión respiratoria es la más temida), pero su utilización cuidadosa permite administrarlos de forma segura.


Son los fármacos más ampliamente estudiados y utilizados en el dolor por Cáncer. Los opioides se clasifican según su potencia en débiles y fuertes y según los receptores en agonistas puros/parciales y agonistas antagonistas.
Receptores opioides:

El sistema opioide endógeno esta compuesto por péptidos endógenos y receptores opioides cuya función es la modulación inhibitoria de la sensación nociceptiva. Los péptidos endógenos del sistema nervioso son: encefalinas, endorfinas, dinorfinas, endomorfinas y orfaninas FQ. Los receptores opioides son:


MOR (receptor mu): Es responsable de la inhibición nociceptiva espinal y supraespinal, la depresión respiratoria, el estreñimiento, retención urinaria y prurito.

KOR (receptor kappa): Responsable de la mayoría de efectos adversos de los opioides, nauseas, vomito, disforia y sedación, que son mediados centralmente.

DOR (Receptor Delta): En estudios en ratones se ha visto que potencia el efecto analgésico del opioide exógeno. Ej. Metadona tiene alta afinidad mu y delta.

ORL-1 (Receptor Orfan)


El analgésico opioide simula la acción de las endorfinas acoplándose a los receptores opioides localizados dentro y fuera del SNC (pre y postsináptico – espinal y supraespinal) bloqueando la transmisión sináptica de neurotransmisores como la sustancia P y además produciendo estabilidad de la membrana neuronal desensibilizando la membrana postsináptica a la acción de la sustancia P.
Clasificación de opioides según potencia
Débiles: Codeína / Tramadol / Hidrocodona / Propoxifeno

Fuertes: Morfina / Hidromorfona / Buprenorfina / Oxicodona / Fentanyl / Metadona


Clasificación de opioides según receptores
Agonistas puros:

Un agonista es un fármaco que tiene alta afinidad por los receptores opioides para inducir cambios en la célula que estimula una actividad fisiológica esperada. Los fármacos con agonismo opioide NO tienen efecto techo. A mayor dosis, mayor efecto analgésico en una función lineal logarítmica, hasta que se logra la analgesia esperada o se limita el incremento de dosis por efectos adversos.

Eficacia es la máxima respuesta inducida por la administración de un fármaco específico, es decir el grado de analgesia logrado. La potencia analgésica es la relación dosis respuesta y es afectado por la farmacocinética y por la afinidad del opioide exógeno a los receptores opioides.

Son agonistas puros: Morfina / Metadona / Fentanyl / Codeína / Tramadol / Oxicodona / Hidromorfona / hidrocodona / dextropropoxifeno.


Agonistas parciales:

Un agonista parcial tiene baja actividad intrínseca (es decir efectividad), por lo tanto su curva dosis respuesta tiene efecto techo a diferencia de un agonista puro. La buprenorfina es el principal opioide agonista parcial. Incrementar su dosis por encima de su dosis techo no da como resultado una mejor respuesta analgésica.

Cuando se administra un agonista parcial y un agonista puro puede haber una reducción en la acción farmacológica y puede contribuir al desarrollo de un síndrome de abstinencia. Por esta razón el uso de Buprenofina en Cáncer es controvertido, sin embargo, la presentación trasdérmica de buprenorfina viene demostrando beneficios en dolor por cáncer y se observa efecto techo con dosis superiores mayores a 16 mg día (2 parches de 35 mcg/h)
Agonista – antagonista:

Es un fármaco opioide que produce agonismo de unos receptores y antagonismo en otros. Pentazocina y Nalbufina (que no hay en Colombia) son los principales. La pentazocina tiene agonismo kappa y antagonismo débil mu, lo cual puede interferir con un buen efecto analgésico y predisponer a un síndrome de abstinencia.


Antagonista:

Es un fármaco con alta afinidad al receptor pero que no tiene una acción intrínseca sino que bloquea el agonismo de otro fármaco compitiendo por el receptor. La naloxona y la naltrexona son antagonistas opioides, solo que la naltrexona tiene selectividad por receptores opioides periféricos en tracto digestivo.


La MEPERIDINA es un opioide sintético agonista pero NO se recomienda su uso en dolor por Cáncer dada su corta vida media y a su toxicidad a corto plazo por su metabolito (normeperidina).
Clasificación según su vida media
Vida media corta:

Los fármacos opioides con vida media corta se pueden administrar en dosis horaria hasta cada 4 horas y son los medicamentos de elección para Rescates (Codeína – Hidrocodona – Tramadol - Morfina – Hidromorfona – fentanyl IV o Trasmucoso).


Vida media larga:

Los fármacos con vida media larga se utilizan en dolor controlado para mantener la analgesia lograda con opioides de vida media corta. No se utilizan en dosis de rescate sino en dosis fija horaria de 1 dosis día hasta máximo cada 8 horas/día (Oxicodona LR – Tramadol Long). La metadona es un fármaco que alcanza niveles séricos de forma rápida, lo cual le confiere efectividad como rescate, pero por su vida media tan larga (24 a 72horas) puede haber un efecto acumulativo indeseable del fármaco, por esta razón se prefiere NO ser administrado como rescate.


De liberación trasdérmica:

Son fármacos de mantenimiento de control de dolor y deben asociarse a rescates con un opioide de acción corta para titulación de dosis.

Buprenorfina trasdérmica (35mcg/hora) recambio cada 84 horas. El parche se puede fraccionar. Se asocia a Morfina o tramadol como elección de rescate.

Fentanyl trasdérmico (25-50-75 -100 mcg/hora) recambio cada 72 horas. El parche NO se puede fraccionar, debe colocarse completo y no debe ser retirado antes de completar las 72 horas de liberación. Se asocia a Morfina, Hidromorfona o Fentanyl IV o TM como elección de rescate.

EFECTOS ADVERSOS A LOS OPIOIDES:

Muy frecuentes: Vomito, nauseas, estreñimiento, somnolencia y boca seca.

Menos frecuentes: Confusión, mioclonías, retención urinaria.

Otros: Miosis, prurito, alucinaciones, hipotensión postural, urgencia urinaria, sudoración.

El riesgo de depresión respiratoria es proporcional a una titulación adecuada de la dosis. Generalmente se desarrolla tolerancia a las nauseas, vomito y somnolencia por opioides, el único efecto que no desarrolla tolerancia es el estreñimiento. Todo paciente que inicia terapia opioide debe recibir antiemético y laxante. Los pacientes con sedación persistente por opioides sin trastornos cognitivos previos y sin delirium, se pueden beneficiar de psicoestimulantes tipo metilfenidato a razón de 5 a 10 mg día.

Precauciones en falla renal y hepática:

Todos los opioides tienen metabolismo hepático. Pacientes con falla renal pueden acumular metabolitos activos de morfina (M3G y M6G), codeína y dihidrocodeina. La hidromorfona también produce metabolitos activos, por tal razón, los opioides de elección en pacientes con falla renal son buprenorfina y fentanyl. Cuando no se dispone de dichos fármacos, se puede lograr óptima analgesia con el 50% de la dosis convencional de opioides de acción rápida (morfina e hidromorfona) a intervalos de administración horaria más largos. Aunque la metadona no tiene eliminación renal se debe utilizar con precaución en pacientes en falla renal por su vida media variable.

Cómo prescribir un opioide:

1. La selección del opioide se realiza basado en la Escalera analgésica de la OMS

2. El régimen analgésico debe ser adaptado a cada paciente.

3. Se debe lograr un nivel sérico constante del analgésico para prevenir dolor irruptivo, por lo tanto, el opioide debe ser ordenado a intervalos regulares según su vida media y la presentación disponible (IIB).

4. Se deben preveer los posibles efectos indeseables asociados al uso de opioides y tratarlos. Siempre adicionar al manejo opioide un antiemético y un laxante.

5. Evaluar la comorbilidad del paciente.

6. Evaluar la integridad de su sistema digestivo para evaluar si la vía oral es la de elección para la administración del opioide.

Elección del opioide, la vía de administración y la dosis:

PACIENTE CON DOLOR POR CANCER LEVE

Analgésico no opioides de primer escalón analgésico de la OMS (IA)

DOLOR LEVE A MODERADO:

Primera elección opioides débiles con o sin analgésicos no opioides (segundo escalón analgésico OMS) IIB

OPIOIDEO


DEBIL

Dosis de Inicio Dosis máxima

Presentación

Codeína 30 mg VO c/6 horas 360 mg día Tab 5 y 30 mg + ACTM

Hidrocodona 5 mg VO c/6 horas 60 mg día Sinalgen (+ Acetaminofén 5/500) Dovir (+Ibuprofeno 5/200)

Tramadol 25 mg VO c/6 horas 400 mg día Gotas 50 mg/ml = 1 gota = 2.5 mg Gotas 100mg/ml = 1 gota = 5mg

Tab 50 mg y 37.5 mg (Zaldiar)

Amp 50 y 100 mg

DOLOR MODERADO A SEVERO

Primera elección opioides fuertes (tercer escalón analgésico OMS) con o sin analgésicos no opioides (IIB)

1. Pacientes vírgenes de opioide:

OPIOIDEO


FUERTE

Dosis de Inicio DEMO

Presentación Dosis recate (R)

Morfina Oral (MFN) 5 mg (4gotas) VO cada 4/h 30 mg Fco al 3% 30 ml donde

1 gota = 1.25 mg / 24 gotas

30 mg = 1cc

En Colombia no hay tabletas R = MFN 2.5 mg VO

Morfina


SC o IV (MFN) 2 mg IV o SC c/4h 24 mg Amp 10 mg / ml

Vial al 3% = 30 mg /ml.

Medido en jeringa de insulina:

100 U (jeringa de insulina) = 1 cc = 10/30 mg respectivamente R = MFN 1 mg IV o SC

Hidromorfona

Oral (HMF) 1.25 mg VO c/4h 30 mg Tab 2.5 y 5 mg

R = HMF 1.25 mg VO

Hidromorfona SC o IV 0.5 mg IV o SC c/6h 32mg Amp x 2 mg/ml R = HMF 0.2 mg IV o SC

Buprenorfina No evidencia suficiente*

Metadona No evidencia suficiente**

DEMO: Dosis equivalente morfina oral día (parámetro de homologar cualquier opioide a su equivalente en morfina orla/día).

En pacientes vírgenes de opioide con dolor Moderado a Severo se debe alcanzar con cualquier opioide un DEMO de 30 mg para lograr óptima analgesia inicial + dosis de rescate equivalente al 50% de la dosis horaria o 10% de la dosis total del día (24h). Todo paciente que inicia terapia con opioides debe tener seguimiento en las siguientes 72 horas para evaluar la respuesta analgésica y la incidencia de efectos adversos. Según el número de rescates requerido se titulará la dosis analgésica total del día.

* No hay suficiente evidencia científica sobre el uso de Buprenorfina trasdérmica en pacientes con dolor moderado a severo vírgenes de opioides, la experiencia clínica a demostrado beneficios comenzando con una dosis iniciar de 17.5 mcg/h TD, es decir, medio parche dérmico cada 84 horas, especialmente en pacientes ancianos o con comorbilidad asociada. Aunque no existen tablas con evidencia clara de la dosis equianalgésica de morfina, la literatura soporta que 1 parche de 35mch/h de Buprenorfina puede ser equivalente a un DEMO de 60 mg y que el efecto techo se ha observado con dosis superiores a 70 mcg/h, es decir 2 parches TD, lo cual le confiere una buena potencia analgésica con reducción de efectos adversos por su agonismo parcial. Los pacientes manejados con buprenorfina TD pueden recibir rescates con Tramadol y Morfina a dosis equianalgésica. Se deben hacer más estudios que soporten su utilidad en dolor por cáncer.

**La Asociación Latinoamericana de Cuidado Paliativo, entre sus recomendaciones sobre el uso de opioides incluye la Metadona como una opción analgésica en pacientes vírgenes de opioides, especialmente si hay características de dolor neuropático y la dosis sugerida es 2.5 mg VO cada 12 horas, es decir ¼ tab de 10 mg cada 12 horas (equivalente a un DEMO de 25 mg) + rescates de 2.5 mg. La justificación tiene que ver con la farmacocinética de la Metadona, que tiene una fase de distribución extensa y rápida (vida media 2 a 3 horas) con una eliminación lenta y variable entre 15 a 60 horas, lo cual le confiere un riesgo mayor de acumulación y toxicidad (Bruera 2006).

2. Pacientes con uso de otros opioides que continúan con Dolor:

El ajuste puede realizarse en dos modalidades para lo cual es necesario calcular la dosis total del día del opioide:

Con el mismo opioide: aumentar la dosis entre un 30 a 50% y recalcular la dosis de recate.

Con otro opioide: Convertir la dosis total del día del opioide actual y calcular el DEMO, es decir, la dosis equianalgésica en dosis de Morfina oral (tabla equianalgésica). Aumentar 30 a 50% la dosis día y dividirla en el número de dosis día. Considerando que para la mayoría de opioides la rotación implica una reducción del nuevo opioide en un 30%, si el paciente tiene dolor, omitiría la reducción de dosis de conversión. Ej. Paciente con Tramadol 50 mg VO cada 4 horas con dolor 7/10. Dosis total día 300 mg de tramadol (próximos a la dosis máxima), que por una relación equianalgésica de 10/1 es equivalente a 30 mg de Morfina MFN (DEMO 30mg). Omito la reducción de dosis por no control de dolor = 30 mg MFN día y ajusto horario: MFN 5 mg VO cada 4 horas con rescates de 3 mg si dolor (ver Rotación de Opioides)

Formulación: Clorhidrato de morfina sol oral 3 % fco #1 Tomar 4 gotas cada 4 horas + rescates de 2 gotas si dolor 7/10 (recordar que 1 gota = 1.25 mg de MFN)

En nuestro medio, dado que solo disponemos de Oxicodona de liberación prolongada, la oxicodona no es una opción para el manejo de dolor agudo o irruptivo, su indicación es para pacientes con dolor controlado que se benefician de reducir el número de tomas al día y mantener niveles de analgesia por vía oral. Oxicodona LP viene de 10 – 20 y 40 mg y se recomienda ser dosificada de una a dos dosis día y excepcionalmente máximo cada 8 horas. Si no hay control de dolor se puede implementar dosis de rescate con opioides de acción corta como Morfina oral, pero si no se logra control de dolor se debe reevaluar y rotar el opioide re titular la analgesia con opioides de acción corta.

Vías de administración de opioides

Las vías de administración convencional de opioides descritas en la literatura son: Oral, subcutánea, endovenosa, rectal, transdermico, transmucoso y tópico. La administración de opioides por vía peridural corresponde al siguiente escalón analgésico de la OMS y es competencia de Anestesiólogos expertos en dolor. La vía intramuscular no está recomendada en cuidado paliativo para la administración de ningún fármaco.

En nuestro medio, las vías más frecuentemente utilizadas son la vía oral, que es la vía de preferencia, endovenosa, subcutánea y transdérmica. No disponemos de medicación opioide para administración rectal, tópica ni transmucoso.

La administración vía oral de opioides es altamente recomendada. Se recomiendan vías alternas solamente si la condición anatómica y fisiológica del sistema digestivo limita la absorción del opioide, es decir, en pacientes con disfagia, obstrucción intestinal, vómito severo y fase de fin de vida cuando ya no hay tolerancia a la vía oral. Cuando la vía oral no es una opción se recomienda la vía subcutánea, pero si el paciente tiene una vía venosa ya instaurada, también se puede utilizar.

Efectos por uso crónico de opioides:

El uso crónico de opioides puede relacionarse con ciertas complicaciones a tener en cuenta:

1. Dependencia física: Es un fenómeno farmacológico definido como la aparición de síndrome de abstinencia cuando la dosis del opioide es disminuida o suspendida abruptamente. El síndrome de abstinencia puede aparecer con síntomas fisiológicos y psicológicos: ansiedad, sudoración, diarrea, irritabilidad, dolores musculares y trastornos del sueño. Pacientes con uso crónico de opioides con intervalos de abstinencia y aparición de dolor irruptivo severo, en un fenómeno on-off, se debe sospechar dependencia física.

2. Tolerancia: Es un fenómeno farmacológico en que se requiere un incremento progresivo de dosis del opioide para mantener el nivel óptimo de analgesia.

3. Hiperalgesia por Opioides: Fenómeno farmacológico en el que los incrementos de dosis del opioide se asocian a alodinia y pobre respuesta analgésica. Su mecanismo fisiopatológico es similar al de la génesis del dolor neuropático y tiene que ver con la hiper-estimulación de los receptores NMDA por metabolitos tóxicos de los opioides, que constituyen uno de los componentes del Síndrome de Neurotoxicidad por opioides NIO descrito por Bruera y cols. (Síndrome clínico de efectos neuropsiquiatricos secundarios a la terapia con opioides constituido por: delirium, alucinaciones, mioclonías, alodinia, hiperalgesia y convulsiones).

4. Adicción y abuso: La adicción constituye un síndrome psicológico en el que hay una alteración del comportamiento con tendencia a una búsqueda y consumo compulsivo del fármaco relacionado con reacciones abstinentes. Los opioides por si mismos no generan adicción, pero personas con perfiles psicológicos adictivos pueden tener mayor riesgo de adicción a opioides.

5. Inmunosupresión y disminución de la libido también se han descrito como efectos tardíos del uso crónico de opioides, especialmente de acción corta.

ROTACION DE OPIOIDES:

La rotación de opioides es una estrategia terapéutica que consiste en la sustitución del opioide en uso, por otro del mismo escalón analgésico, a una dosis variable, aplicando las tablas equianalgésicas orientadoras, con el fin de establecer un balance analgesia - toxicidad más beneficioso.

Indicaciones

Serán desarrolladas las 4 indicaciones que se describen en la literatura sobre la Rotación de opioides.

1. Pacientes con dolor no controlado y toxicidad limitante:

Como se describió previamente con los agonistas opioides fuertes la relación dosis-respuesta no tiene efecto techo. Las dosis máximas serán variables e individualizadas para cada paciente, en relación con la aparición de toxicidad limitante. Esta incluye síntomas que sean refractarios a tratamientos adyuvantes específicos, y que no dependen de causas médicas reversibles como Neurotoxicidad por Opioides (NIO), náuseas y vómitos, depresión respiratoria y edema agudo de pulmón no cardiogénico. La NIO es la principal causa de Rotación de Opioides por toxicidad limitante, siendo este síndrome más frecuente en aquellos pacientes que reciben altas dosis por períodos de tiempo prolongados, muchas veces asociados a insuficiencia renal y/o a la depleción de volumen por deshidratación.

2. Escalada de Dosis

Aumento significativo en la dosis del opioide, en un tiempo relativamente breve por analgesia inadecuada que, aunque no exista toxicidad limitante, pueda predecir según criterio clínico la aparición de ésta.

3. Síndrome doloroso de difícil manejo o refractario

Determinados por los predictores de mal pronóstico de control de dolor por cáncer ya descritos (Edmonton Staging System (ESS -CP)). El reconocimiento de los factores de mal pronóstico permite alertar sobre la dificultad potencial en el alivio del dolor, e intensificar todas las estrategias del tratamiento multimodal, que incluyen distintos enfoques farmacológicos y no farmacológicos (kinesiología, terapia ocupacional, meditación, relajación, etc.), así como también apoyo psicológico, psiquiátrico y/o espiritual.

4. Problemas de administración:

Volúmenes de opioide excesivamente grandes, que resultan incómodos para la administración, pueden determinar la necesidad de substitución por un opioide de mayor potencia.

Sin embargo, es importante aclarar que debería reservarse la utilización de la rotación de opioides a una única indicación global: Pacientes con dolor no controlado con toxicidad limitante.

Tablas equianalgésicas

La equianalgésia se refiere a las dosis diferentes de dos opioides que proveen aproximadamente el mismo alivio del dolor. Es importante conocer la potencia relativa de los distintos opioides y de las vías de administración, para evitar sobredosis o analgesia insuficiente. Se han realizado varios estudios referidos a la potencia relativa de los diferentes opioides, de los que han surgido tablas equianalgésicas orientadoras, que deben consultarse cuando se decide realizar un cambio de opioide o de vía de administración.

Las tablas equianalgésicas comparan generalmente, la potencia relativa de los diferentes opioides, con 10 mg de morfina parenteral considerada como droga estándar, sin embargo existen varias limitaciones con respecto a la utilización de las tablas equianalgésicas en el manejo del dolor crónico por cáncer, que deben considerarse:

• No tienen en cuenta la gran variación interindividual en la estimación de las potencias relativas entre los distintos opioides.

• Si bien es reconocido que el desarrollo de tolerancia con la exposición prolongada a un opioide puede influenciar la potencia relativa entre dos opioides, muchas veces este aspecto no está contemplado en las tablas. Existen recomendaciones de autores en distintos textos, de reducir las dosis equianalgésicas entre un 25-75% por tolerancia cruzada incompleta.

• En las tablas actuales se asume que la potencia relativa entre dos opioides es fija, independientemente de la dosis alcanzada antes de la rotación. En el caso de la rotación a metadona, se ha demostrado que la potencia relativa, varía en relación a la dosis del opioide previo a la rotación.

• Las tablas equianalgésicas actuales no consideran la posibilidad de tolerancia cruzada unidireccional. Estudios recientes demuestran que el nivel de tolerancia cruzada no es igual cuando se rota en las distintas direcciones.

• No se contempla en las tablas la posibilidad de acumulación de metabolitos activos, particularmente en el caso de insuficiencia renal.

Esencialmente estas tablas representan un esfuerzo para proveer una simple guía orientadora, cuando se quiere realizar una rotación de opioides. El objetivo principal es alcanzar una analgesia adecuada, reduciendo el riesgo de dosis excesivas, que conduzcan a toxicidad o de iniciar dosis subóptimas, con la consecuente analgesia insuficiente, cuando se rota de un opioide a otro o se cambia de vía de administración. A pesar de estas consideraciones las tablas equianalgésicas o de potencias relativas, han demostrado ser de utilidad en el manejo clínico de los pacientes con cáncer (ver tabla de rotación de opioides).

Técnica de rotación o sustitución de opioides (RO)

Se deberá realizar, previo a iniciar la Rotación del opioide, una completa reevaluación de la situación clínica y del síndrome doloroso; optimizar el tratamiento de los efectos adversos, considerar la posibilidad de uso de alguna droga adyuvante dirigida a neutralizar el mecanismo del dolor y la corrección de los trastornos potencialmente reversibles (deshidratación, hipercalcemia, fecaloma, fractura, infección etc.), que puedan contribuir al balance desfavorable analgesia-toxicidad.

Una vez analizada la situación clínica y decidida la Rotación de Opioide, el cambio de opioide se realiza calculando la dosis equianalgésica entre ambos opioides, de acuerdo con las tablas equianalgésica.

A la dosis equianalgésica resultante se recomienda aplicar una reducción del 25-50%.

Las razones de esta reducción son: Tolerancia cruzada incompleta, variabilidad interindividual e inexactitud en las tablas disponibles, necesidad de ajustes por condiciones tales como edad avanzada, insuficiencia renal, enfermedades concomitantes, etc.

Excepciones a la reducción de dosis:

Según estudios y experiencia clínica publicada, existen excepciones a la reducción del 25 a 50% de la dosis en los siguientes casos

1. Rotación a Fentanyl transdermico, en la que se utiliza una tabla de conversión incorporada por el fabricante, que incluye un rango de dosis variables del opioide previo a la rotación, para la elección de un parche determinado, no aconsejando para la mayoría de los pacientes una reducción adicional.

2. Rotación a Metadona que tiene unas condiciones particulares.

Selección del Opioide a rotar:

Si bien la selección del opioide para realizar la RO es empírica, hay factores que pueden orientar en el momento de tener que elegir. Estos están relacionados con:

• El opioide: Costo, volumen a administrar, formulaciones disponibles y accesibilidad a las mismas.

• El paciente: Función renal y hepática, tolerancia, toxicidad experimentada previamente, limitación por la vía de administración.

Aunque no se ha determinado todavía cual es el opioide ideal al que cambiar un tratamiento de primera línea, Bruera y cols. Sugieren que aquellos pacientes tratados con morfina que desarrollan Neurotoxicidad por opioides (NIO), habitualmente es efectiva la RO a hidromorfona u oxicodona. También suele ser eficaz la rotación desde hidromorfona u oxicodona a morfina.

Si la NIO se presenta después de una primera RO a esos agonistas de primera línea, se puede utilizar una segunda línea de opioides como la metadona o el Fentanyl TD.

Una respuesta desfavorable con la rotación a un determinado opioide, no anticipa igual respuesta con el mismo opioide en otro momento; y es posible que se requieran varias RO hasta alcanzar una respuesta terapéutica satisfactoria.

Existe limitada evidencia respecto a la preferencia de opioides con diferente selectividad de receptores, mayor eficacia, ausencia de metabolitos activos y antagonismo NMDA.

Guía práctica para la rotación de opioides

1. Calcular la dosis total del opioide que recibe en 24 horas (incluyendo rescates): Dosis total día.

2. Calcular la dosis del nuevo opioide utilizando las tablas equianalgésicas.

3. Determinar modificaciones al cálculo inicial condicionadas por el nuevo opioide:

• RO a otro opioide, con excepción de Fentanyl y metadona: disminuir la dosis equianalgésica calculada entre un 25-50%.

• RO a Fentanyl transdermico: No reducir la dosis equianalgésica, guiarse por las tablas de recomendación del fabricante.

• RO a metadona: existen varias modalidades que se desarrollaran mas adelante.

4. Considerar ajustes en las dosis calculadas basados en el control del dolor y en la condición médica del paciente:

• Si es mayor de 70 años o presenta enfermedad cardiopulmonar severa, insuficiencia renal o hepática, considerar una reducción mayor en el cálculo de dosis del nuevo opioide.

Si tiene dolor severo, contemplar una reducción inicial menor.

5. Dividir la dosis diaria así calculada, por el número de dosis según el intervalo de administración de ese opioide.

6. Indicar dosis de rescate del 10% de la dosis total diaria y administrar:

• Hasta un rescate por hora, para los opioides de acción inmediata por vía oral (excepto metadona).

• Hasta cada 15-30 minutos por vía parenteral o subcutánea para los mismos opioides.

• Hasta cada 2 horas para la metadona.

7. Se recomienda redondear los cálculos, en el proceso de determinación de dosis con la rotación, para facilitar la administración y evitar errores.

8. Reevaluar y monitorear los efectos del nuevo opioide.

9. Titular el nuevo opioide según balance analgesia-efectos adversos.

Rotación a metadona: una situación particular

La rotación de un opioide agonista a metadona, no siempre es simple y debe ser realizada por médicos con experiencia en el uso de opioides para el tratamiento del dolor por cáncer.

Es considerada una alternativa muy interesante para la RO debido a varias de sus propiedades:

• Excelente biodisponibilidad oral.

• Elevada eficacia analgésica.

• La ausencia de metabolitos activos conocidos, que la hacen especialmente útil en pacientes con insuficiencia renal.

• Principal vía de eliminación biliar.

• Larga duración de acción, que permite la administración 2 o 3 veces por día, y en algunos pacientes hasta en una única dosis.

• Bajo costo.

Desafortunadamente el uso de la metadona puede complicarse por:

• Su larga e impredecible vida media.

• Gran variación interindividual en su farmacocinética.

• Potencial toxicidad retardada.

• El limitado conocimiento acerca de las potencias relativas con otros opioides, cuando se realizan RO en pacientes tolerantes.

Beneficios del uso de Metadona:

Se ha demostrado, en estudios prospectivos y retrospectivos, que la metadona es un opioide más potente que lo sugerido previamente en estudios de dosis única. Además, la potencia relativa entre ella y morfina o la hidromorfona no es fija, sino que está relacionada con la dosis previa de exposición del opioide inicial (morfina o hidromorfona). Esto último significa que cuanto más alta es la dosis del opioide previo a la conversión a metadona, más baja es la dosis de metadona necesaria para alcanzar una analgesia comparable luego de la Rotación del opioide.

Una teoría que intenta explicar la razón de la mayor potencia de la metadona involucra al receptor NMDA. El desarrollo de tolerancia puede estar relacionado al receptor NMDA activado por metabolitos tóxicos de algunos opioides como la morfina, lo cual produce hiperalgesia, que termina en un incremento de la dosis del opioide para mantener la analgesia. La conversión a metadona, que carece de metabolitos activos proalgésicos, puede resultar en una disminución de los requerimientos analgésicos, a la vez que se eliminan los metabolitos proalgésicos de la morfina (M-3G). Por consiguiente, y en especial cuando están involucradas altas dosis de morfina previa a la RO, se recomienda que la sustitución a metadona se realice lentamente, al menos durante tres días. Este tiempo de tres días o más en el proceso de conversión a metadona, permite la eliminación de metabolitos proalgésicos, lo cual lleva a un aumento de la potencia relativa de la metadona. Como las neuronas del asta dorsal de la médula, se desensibilizan por la remoción de esos metabolitos, la intensidad del dolor percibido y los requerimientos de opioides pueden también disminuir.

Por otro lado, la tolerancia a opioides, que se desarrolla como resultado de este estado de hiperalgesia o “wind up”, se ha demostrado que puede ser atenuado por antagonistas de los receptores NMDA.

La metadona además de ser un potente agonista Mu, tiene acción analgésica sobre el receptor opioide delta y además, a diferencia de otros opioides, inhibe también la re captación de noradrenalina y de serotonina, involucrados en la modulación de los impulsos aferentes nociceptivos.

Se puede especular que, en una situación de dolor crónico, la habilidad para interactuar sobre receptores opioides y no opioides de la metadona, puede resultar en una disminución de los requerimientos analgésicos, que se traduciría en un aumento de la potencia relativa de la metadona, cuando se la compara con la morfina y con otros opioides del grupo.

Modalidades de rotación a METADONA

Hay dos maneras de realizar la rotación de morfina a metadona, una forma gradual y otra rápida o directa. La recomendación propuesta por la mayoría de autores especializados es realizarla de manera gradual en aquellos pacientes que reciben dosis altas de opioides y de manera directa para pacientes que reciben dosis bajas.

• Recomendación de Rotación gradual de morfina u otro opioide a Metadona en tres días (Bruera y cols):

Es más frecuente la toxicidad por la metadona en los pacientes expuestos previamente a dosis altas de opioides, con respecto a los que recibían dosis bajas previas a la rotación, por lo tanto hay que tener más precaución en este grupo de pacientes.

Se recomienda que los pacientes expuestos a dosis elevadas de opioides (DEMO > 100mg), sean rotados en un período de 3-6 días, tanto con el paciente internado como en el ambulatorio, manteniendo con este último, una supervisión estricta diaria telefónica, y prever la posibilidad de internación en caso de complicaciones.

Primer día: Reducción inicial en un 30-50% de la dosis total recibida de morfina en las últimas 24hs. Esta dosis se divide al 50%, y el paciente recibirá el primer día una mitad en morfina y la otra mitad en metadona.

Segundo día: Reducción del 50% de la dosis de morfina, y el equivalente en metadona del 50% restante, se le suma a la dosis de metadona del día uno.

Tercer día: Se suspende la morfina y ese resto se convierte en metadona, que se sumará a la dosis acumulada de metadona de los días uno y dos.

Desde el comienzo de la rotación, el paciente recibirá dosis de refuerzo o rescates, correspondientes al 10-15% de la dosis total inicial en metadona oral, hasta cada dos horas para el manejo del dolor entre dosis fijas.

Los intervalos de dosis serán de 4 horas (6 horas en pacientes mayores a 70 años o insuficiencia renal) para la morfina oral, y de 8-12 horas para la metadona oral.

Si bien la reducción de la morfina se realizará en forma progresiva hasta su suspensión aproximadamente al tercer día, la dosis de metadona no siempre se incrementará en los días siguientes, sino que las modificaciones en la dosis estarán condicionadas por el balance analgesia-toxicidad, que debe ser evaluando con un adecuado y estricto monitoreo diario.

Esta modalidad de rotación de morfina a metadona, es aplicable a otros opioides de acción rápida, como hidromorfona u oxicodona. Los cálculos de dosis equianalgésicas se pueden realizar pasando primero el cálculo a morfina, debido a que no hay disponibilidad de tablas directas para todos los opioides.

Hay dos modalidades:

1. Bruera y cols:

La técnica consiste en la suspensión total del opioide inicial y su substitución por metadona, con un rango de dosis de 2,5-5 mg VO cada 8 o 12 horas, complementando con rescates de metadona de 2,5 mg hasta cada 2 horas, en caso de dolor entre dosis.

2. MD Anderson:

Aplicando dosis equianalgésicas así:

DEMO < 100 - factor de conversión 5

DEMO 100 A 300 - factor de conversión 10

DEMO > 300 - factor de conversión 15

Así un paciente que recibe opioide previo con DEMO mayor de 300 se divide entre 15 y tras suspender el opioide previo se inicia Metadona a la dosis equianalgésica en 2 dosis + rescates. Ej. Paciente recibe 300 mg DEMO en morfina oral = 300/15 = 20 mg Metadona día. Suspendo Morfina e inicio 10 mg Metadona VO cada 12 horas + rescates de 2.5 mg de metadona si dolor hasta cada 2 horas. Con DEMO inferiores se hace aplica la misma técnica y lo que varía es el factor de conversión.

Rotación de Metadona a otro opioide

No hay datos disponibles sobre dosis equianalgésicas cuando se debe suspender la metadona y pasar a otro opioide, es posible que la equivalencia de dosis varíe según el sentido del cambio.

BIBLIOGRAFÍA:

Vicerrectoría de Comunicaciones y Educación Continua. Medicina paliativa y cuidados continuos. Santiago de Chile, Primera Edición Noviembre 2012.

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5. National Cancer Center Network. [Internet] Cancer pain in adults, Guidelines NCCN. 2012. Disponible: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/recently_updated.asp.

6. Guia de manejo de sintomas en cuidado paliativo. Curso Asociación Latinoamericana de Cuidados Paliativos y FEMEBA, 2009.

7. Bruera E. Higginson I. Ripamonti C. Von Gunten C. Editores. Pain. Textbook of Palliative Medicine, London 2006; 8: 357-524

8. Gordon R. M. Dicknson A. H. The Management of pain, Oxford Textbook of Palliative Medicine, Fourth edition, 2011; 10: 587-800.

9. Núñez J.M. manejo de dolor oncológico difícil. Guía rápida de Manejo avanzado de síntomas en el Paciente terminal. Madrid; 2007.

10. Cadavid A. Dolor y Cuidados Paliativo. Corporación para investigaciones Biológicas. Medellín. 2005.

11. Hernández J. J. Moreno C. Editores. Opioides en la práctica médica, Bogotá: Asociación colombiana para el estudio del Dolor (ACED), 2009.

12. Cooney G. A. The use of opioids in palliative care. [Medscape] 2005. Disponible en: http://www.medscape.org/viewarticle/499455.

13. Portenoy R. Cancer pain management with opioids: prevention and manegement of side effects. [Up To Date data web], September 2010. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/cancer-pain-management-with-opioids-prevention-and-management-of-side-effects.



14. Instituto Nacional de Cancerología. Manejo integral del dolor, Clínica de Dolor y Cuidados Paliativos; México 2006.

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