Guía de práctica clínica sobre los Tumores no definitorios de sida e infección por el vih marzo 2019 Panel de expertos de Gesida panel (por orden alfabético): Coordinadores



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Es una técnica ambulatoria que se emplea en HSIL extensa y multifocal, aunque también en lesiones únicas. En un estudio en el que se analizaba en 230 pacientes HSH seguidos durante año y medio encontraron que el 83% sin infección VIH estaban libres de enfermedad al finalizar el seguimiento frente al 69% de los HSH con infección por el VIH; ningún paciente desarrolló estenosis o incontinencia36. En otro se comparaban la electrocauterización, tratamiento tópico con 5-Fluoracilo (5-FU), e Imiquimod, y encontraron menor tasa de efectos adversos y mejor respuesta con la electrocauterización que con sus comparadores37. En cuanto a la recurrencia excede el 50%, siendo este uno de los grandes inconvenientes. Se asocia a la infección VIH y a un número mayor de lesiones HSIL38. Otros inconvenientes son el dolor, sangrado y la formación de humo que puede aerosolizar el VPH37.


Otras técnicas ablativas

La fulguración con láser de CO2, o de argón es una técnica ambulatoria indicada en pacientes con HSIL y alto riesgo quirúrgico, con peores resultados que las técnicas comentadas previamente en cuanto a tasa de curación, fundamentalmente en pacientes con lesiones extensas y VIH positivos. Es más cara que la coagulación por infrarrojos, y tampoco existen estudios comparativos. Produce humo, y puede aerosolizar el VPH39.



Exéresis quirúrgica

El tratamiento sólo quirúrgico de las HSIL es controvertido debido a sus frecuentes recidivas, eficacia incompleta y complicaciones asociadas a la escisión, por lo que la mayoría de autores no lo consideran un tratamiento adecuado en lesiones muy extensas o multifocales34; incluso algunos han sugerido no tratar dichas lesiones y realizar seguimiento estrecho para detectar la progresión a carcinoma40 . En cuanto a la combinación de exéresis quirúrgica y empleo de infrarrojos en pacientes con lesiones extensas de HSIL se han obtenido buenos resultados con una tasa de curación del 78%, y de progresión a carcinoma del 1,2% 41. En general, la cirugía no debe ser una opción en el tratamiento del HSIL y debe reservarse para la toma de muestras extensas/profundas en caso de sospecha de cáncer.


5.4.2. Tratamientos médicos

Por regla general, el empleo de medicamentos tópicos se limita a lesiones extensas, cuya finalidad es la de resolver, retrasar, disminuir o evitar la progresión de las mismas. Otras veces se emplean como paso previo al uso de técnicas ablativas. Algunos pueden ser aplicados por el enfermo y otros deben serlo por el médico. No presentan riesgo para la aparición de estenosis o incontinencia anal, pero tienen el inconveniente de ser caros, necesitar cursos prolongados, y producir fenómenos inflamatorios limitantes34.

El 5-FU, es un antimetabolito que interfiere la síntesis de DNA y RNA. No está aprobado para el tratamiento de HSIL ni patología genital34. Produce quemaduras importantes, por lo que su aplicación tiene que ser supervisada en caso de lesiones externas (condilomas), o autoadministrado en caso de lesiones internas. Por otra parte, tiene poca efectividad, alta tasa de recurrencias, muchos efectos adversos, aunque pocos abandonos42.

El Imiquimod es un fármaco que se emplea con gran frecuencia, de aplicación tópica, actividad antiviral y antitumoral, y efecto inmunomodulador por incremento en la actividad de los receptores Toll-like43. Se lo aplica el propio paciente, tres días en semana a días alternos, al acostarse, mediante un dedil o una jeringuilla de insulina, durante 12 a 16 semanas. Puede emplearse como tratamiento de elección en HSIL multifocal o extensa, o como adyuvante de otras técnicas39, 40. Hay pequeños estudios que demuestran su eficacia en el tratamiento de HSIL, con tasas de curación superiores al 60%44.

Menos experiencia existe con el ácido tricloroacético y el bicloroacético. También, es un tratamiento tópico que ejerce un efecto directo citotóxico mediante coagulación química de proteínas y está indicado en los condilomas acuminados. Ha demostrado eficacia en el tratamiento del HSIL, con mejor tolerancia que la electrocoagulación, pero con mayor tasa de recurrencia45,46.

El cidofovir ha demostrado eficacia en el condiloma anogenital47. Su aplicación en HSIL asociadas al VPH perianal48 e intranal49 ha sido recientemente estudiado con resultados similares a los de otros tratamientos tópicos48, con una tasa de remisión completa de HSIL del 62,5%, y con frecuentes efectos adversos aunque sin abandonos49.

5.5. Medidas de prevención.

5.5.1. Métodos de barrera

El empleo del condón en hombres puede reducir la adquisición de infección por VPH y regresión de las lesiones genitales como los condilomas; esta protección no es total debido a que el preservativo deja zonas sin proteger como el escroto o la base del pene, pero es una medida coste-efectiva, protege frente a todos los genotipos del VPH y frente a otras ITS50. En mujeres el uso del condón reduce el riesgo de transmisión del VPH en torno al 70%, puesto que el preservativo deja desprotegida piel del área genital, y la infección puede transmitirse con cualquier parte del cuerpo que no esté protegida por este51.

5.5.2 Vacuna del virus del papiloma humano


Otra de las medidas a tener en cuenta a la hora de la prevención de HSIL y CCA incluye la administración de la vacuna del VPH. A principios de febrero de 2011 se publicaron los resultados de un EC de la vacuna tetravalente del VPH (VPH-q) que comparaba en HSH y heterosexuales seronegativos, su efectividad en la aparición de condilomas y de neoplasia escamocelular en ano; encontrándose mayor efectividad en el grupo de heterosexuales (92% vs 72%)52. En mujeres seronegativas, la vacuna VPH-q ha demostrado también su efectividad tanto en la aparición de lesiones displásicas anales como cervicales, con excelentes resultados en eficacia53.

En pacientes VIH se han publicado cinco EC de vacuna del VPH, uno en niños54, y cuatro en adultos55-58, con resultados similares en cuanto a seguridad y una seroconversión que oscilaba entre el 76 y 100%. El ensayo ACTG 529856 compuesto por hombres y mujeres infectadas por el VIH se interrumpió porque la prevalencia de infección persistente que encontraron fue muy baja en ambos grupos y por tanto no se pudo demostrar eficacia de la vacuna. El ensayo AIDS Clinical Trials Group A5240 detectó en mujeres con infección por el VIH menores títulos de anticuerpos frente al VPH, sobre todo del genotipo 18, a las 72 semanas; los autores sugieren el empleo de la vacuna nonavalente en lugar de la tetravalente, por la alta tasa de genotipos del VPH oncogénicos que no contempla su predecesora58. Por otra parte, también se ha publicado un modelo matemático sobre el papel de la vacuna tetravalente del VPH en pacientes infectados por el VIH HSH ≥26 años, como coadyuvante tras el tratamiento de lesiones HSIL en canal anal, que encuentra una reducción del 63% del riesgo de CCA, y la convierten en una estrategia coste/efectiva59.



En resumen, se recomienda la vacunación de hombres y mujeres de 12 a 26 años, preferiblemente antes del inicio de sus relaciones sexuales. De hecho, desde julio de 2018, la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones ya incluye financiar la vacuna frente a VPH en HSH ≤26 años, y en hombres y mujeres ≤26 años con infección por VIH, entre otros grupos de riesgo60. Se podría contemplar la vacunación en pacientes VIH mayores de 26 años en determinados casos según criterio clínico, aunque no esté financiada.

5.6. Ideas clave y recomendaciones

  • El CCA es uno de los TNDS más frecuentes en pacientes VIH, principalmente en HSH y mujeres con patología del tracto genital inferior por VPH

  • La visualización del área perianal, seguida del tacto ano-rectal, junto con la anamnesis de síntomas, se debe de realizar para el diagnóstico de CCA, en caso de no disponer de otros métodos de despistaje (A-III).

  • La citología, seguido de AAR si la citología es anormal, representa en la actualidad el método de despistaje de lesiones HSIL (B-II).

  • Se recomienda realizar una citología anal anual a pacientes VIH HSH, mujeres con displasia de tracto genital inferior por VPH, y se podría valorar en heterosexuales VIH con condilomas genitales (B-III).

  • La AAR y toma de biopsia, está indicada en los casos de citologías patológicas: ASCUS, ASC-H, LSIL, HSIL, CCA (B-III).

  • Para el tratamiento de HSIL se recomienda el empleo de tratamientos ablativos o tópicos que se puede auto-administrar el paciente (B-III)

  • Los métodos más rentables para prevenir la infección por VPH y la aparición de cáncer sería la combinación de medidas higiénicas, uso del condón (A-III) y vacunación del VPH, preferiblemente antes del inicio de las relaciones sexuales y si no hasta ≤26 años (A-I).

5.7. Referencias bibliográficas

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6. TUMORES MENOS FRECUENTES

Los tumores no diagnósticos de sida (TNDS), ya descritos en apartados anteriores de este documento, son los que con más frecuencia se diagnostican en los pacientes con infección por el VIH. Además, desde los inicios de la epidemia se han diagnosticado, aunque de forma menos frecuente, otras neoplasias que tampoco son indicativas de inmunodeficiencia y que no siempre tienen origen viral. Algunos autores se refieren a ellas como neoplasias incidentales.

Algunos de estos tumores son más frecuentes en determinadas localizaciones geográficas, como el carcinoma de células escamosas de la conjuntiva en África o el adenocarcinoma gástrico en Japón y otros guardan más relación con el virus del papiloma (VPH) y el tabaco como los carcinomas de cabeza y cuello. La lista de neoplasias puede ser infinita y exceder con creces las pretensiones eminentemente prácticas de este documento. Por este motivo, a continuación se hará referencia sólo a los tumores que se han considerado más importantes, dentro de los menos frecuentes (mama, próstata, colon, vulva y vagina) y se expondrán sus características en la población con infección por el VIH comparadas con la población general así como las medidas de despistaje que deben llevarse a cabo para prevenir su desarrollo.

La utilización del tratamiento antirretroviral (TAR) junto al tratamiento específico de cada tumor se asocia a un mejor pronóstico que va a depender del tipo de tumor, su estadio y comorbilidades asociadas1,2.

En todos los tumores descritos a continuación el tratamiento será el mismo que en la población general por lo que la actitud a seguir será la derivación inmediata al especialista correspondiente

6.1. Carcinoma de mama

El carcinoma de mama es, en la actualidad, la neoplasia más frecuente en mujeres (23% del total de los nuevos cánceres), tanto en países desarrollados como en aquellos en vías de desarrollo. Es también la causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer entre las mujeres, representando el 15% del total de las muertes por cáncer. El número de casos y las tasas de incidencia aumentan lentamente, probablemente debido al envejecimiento de la población y a un diagnóstico cada vez más precoz. Sin embargo, al contrario de lo que sucede con otros TNDS, esta situación epidemiológica y la mayor supervivencia de las mujeres con infección por el VIH, no conduce a un aumento en los casos diagnosticados de esta neoplasia. En varias series que estudian los TNDS3,4 y en el meta-análisis de Shiels et al5 se observa que el cáncer de mama tiene una frecuencia menor de la esperada. Este hallazgo sería compatible con la idea de que la activación inmune puede facilitar la carcinogénesis y que, por existir inmunodepresión, se reduce este riesgo. Dos estudios de casos-controles 6,7 han encontrado que esta baja incidencia podría estar ligada a las variantes de VIH con tropismo CXCR4. Este receptor es esencial para la reparación tisular y con frecuencia lo expresan también las células hiperplásicas o neoplásicas de la mama, por lo que su presencia podría tener un cierto papel protector.

Desde el punto de vista clínico y evolutivo los resultados de los estudios, todos ellos observacionales, muchos retrospectivos, son contradictorios; los más antiguos señalaban mayor incidencia de tumores en estadios más avanzados y mayor mortalidad; datos más recientes no confirman esta tendencia. En el estudio realizado en Sudáfrica y publicado por Cubasch et al8 se compara de forma prospectiva la evolución de 151 mujeres con infección por el VIH y cáncer de mama con 614 sin esta infección. Aunque los resultados pueden estar sesgados por la localización geográfica y la raza de las pacientes es importante señalar que las pacientes con infección por el VIH fueron más jóvenes que las que eran VIH negativas (p<0,001) y que la infección no influyó en el estadio del tumor ni en la supervivencia. El recuento medio de linfocitos CD4+ fue de 316 células por mm3 y la influencia del TAR no se pudo definir porque sólo el 16% de las enfermas estaban en tratamiento.

En Estados Unidos, Coghill et al9 recogen los datos de una gran cohorte colaborativa en cáncer y VIH entre 1996 y 2012, que incluye 3.1 millones de pacientes VIH/año de seguimiento, y compara la incidencia de varios tipos de cáncer entre población infectada, o no, por el VIH; entre las mujeres con infección por el VIH se encontró casi un 40% menos de probabilidad de ser diagnosticadas de cáncer de mama invasivo (SIR 0.63. 95%IC=0.49 a 0-61), tanto en población con receptor estrogénico (ER)-positivo como con ER-negativo. Se observó también un riesgo más bajo para carcinoma in situ (SIR =0.59, 95% CI=0.5 a 0.68) y para tumores con invasión local (SIR= 0.58) o regional (SIR= 0.61). Sin embargo, no se observó diferencia en la enfermedad metastásica a distancia (SIR= 0.94, 95% CI = 0.73 a 1.20). Recientemente, Sadigh et al10 han comunicado los datos de seguimiento de 430 mujeres con cáncer de mama de las que 135 eran portadoras de VIH, encontrando que estas últimas eran más jóvenes y su mortalidad significativamente mayor.

La detección precoz se basa, al igual que en la población general, en la autoexploración mamaria y, fundamentalmente, en la realización de mamografía; ocasionalmente se utilizan ecografía o resonancia magnética. La periodicidad del cribado, varía según las guías consultadas en las edades más tempranas, pero todas coinciden en que debe realizarse cada 2 años entre los 50 y 74 años, salvo la American Cancer Society (ACS) que preconiza realizarlo anualmente de los 50 a 54 años y en menores de 50 años (45-49 años) individualizan el cribado a anual/bianual.

En España se llevan a cabo programas de detección de cáncer de mama dirigidos a las mujeres de mayor riesgo, cuya edad está comprendida entre los 50 y los 65 años, mediante la realización de mamografías cada 1-2 años.

Un meta-análisis de supervivencia de estudios controlados y aleatorizados, realizados en USA, Dinamarca, Reino Unido y Suecia sugieren que el cribado para el cáncer de mama, así como el de colon, se debe realizar en pacientes cuya expectativa de vida es mayor de 10 años 11.

6.1.1. Ideas clave y recomendaciones


  • Las recomendaciones para el despistaje del cáncer de mama deben ser las mismas que las que se aplican a la población general. (A-II)

  • El diagnóstico precoz se basa, al igual que en el caso de la población general, en la realización de mamografías cada 1-2 años a las mujeres de mayor riesgo, cuya edad está comprendida entre los 50 y los 70 años(A-I)

  • El TAR debe iniciarse de forma precoz si la paciente no lo tomara previamente; si lo estuviera tomando se adecuará para evitar interacciones si se necesitase quimioterapia (A-II)

  • El tratamiento del tumor debe ser el mismo que el empleado en la población general (A-II)

6.2. Carcinoma de próstata

El carcinoma de próstata es, en España, el primer tumor en frecuencia entre los hombres. La mayoría de los casos se diagnostican entre los 60 y los 80 años, con un máximo entre los 70 y los 75, aunque hay un número significativo a partir de los 50. En los últimos años coincidiendo con el aumento en la determinación del antígeno prostático específico (PSA), su frecuencia se ha incrementado. Por este motivo, se esperaría que sucediera lo mismo en la población de pacientes infectados por el VIH tras la mayor supervivencia conseguida con el TAR.

Sin embargo, trabajos recientes9,12 confirman los hallazgos previos de menor tasa de incidencia de carcinoma de próstata entre pacientes con infección por el VIH. En el estudio de Coghill et al9 se encontró que su incidencia fue un 52% menos frecuente que en la población general (SIR 0.48, 95% CI: 0.46 a 0.51); así mismo, en este estudio se muestra que los pacientes con diagnóstico previo de sida o severa inmunodepresión tienen un menor riesgo de carcinoma de próstata que pacientes con mejor inmunidad. Estudios más antiguos asociaban menor riesgo de carcinoma de próstata con tener un recuento de linfocitos CD4+ menor de 50 cels/mm3. Estos hallazgos coinciden con los de poblaciones inmunodeprimidas por trasplantes en las que también se ha observado menor tasa de carcinomas de mama y próstata.

La infección por VIH, en pacientes correctamente tratados con antirretrovirales, no tiene un efecto significativo sobre la incidencia del cáncer de próstata, ni parece influir en los niveles de PSA, en la presentación clínica, ni en el grado o estadio del tumor

Un aspecto controvertido es la determinación sistemática de PSA a todos los hombres a partir de los 40-50 años ya que en ocasiones puede conducir al sobre-diagnóstico de tumores que nunca darían manifestaciones clínicas. En dos estudios aleatorizados diseñados específicamente para evaluar la eficacia y el impacto del PSA en la mortalidad por cáncer de próstata, el PLCO13 y el ERSPC14, tras 15 y 11 años de seguimiento respectivamente, se observó que, si bien se hubo un mayor número de diagnósticos de cáncer de próstata en el grupo de hombres en los que se realizó despistaje, no existieron diferencias significativas en la mortalidad o calidad de vida, entre ambos grupos. Tras estos datos, las recomendaciones difieren según los diferentes países y sociedades científicas, pero básicamente se aconseja informar a los pacientes a partir de los 50 años (40 si tienen antecedentes familiares, son de raza negra o son portadores de la mutación BRCA1) de la posibilidad de realizarse un tacto rectal y un PSA.

Actualmente existen pocos datos para hacer recomendaciones acerca del nivel de corte del PSA, por lo que se debe aplicar los mismos criterios que en hombres sin infección por el VIH.

En lo referente al tratamiento, se recomiendan las mismas opciones que las empleadas en la población general con utilización de TAR de forma simultánea intentando mantener siempre un buen control de la viremia del VIH.

6.2.1. Ideas clave y recomendaciones


  • La detección precoz del carcinoma de próstata realizado por la medida del PSA debe seguir las mismas recomendaciones que en población general, es decir, a los hombres a partir de los 50 años, o los 40 si alto riesgo, reconociendo sus limitaciones en cuanto a supervivencia y calidad de vida (B-II)

  • La utilización conjunta de TAR y del tratamiento específico de la neoplasia ha hecho que el pronóstico de los pacientes con infección por el VIH y cáncer de próstata, sea similar al de la población no infectada.

  • Las recomendaciones terapéuticas son las mismas que las empleadas en la población general (A- II)

6.3. Cáncer de colon

El cáncer de colon es el tercero en frecuencia en los hombres, detrás del cáncer de próstata y el de pulmón, y el segundo en las mujeres, detrás del carcinoma de mama. La mayoría de los casos se diagnostican entre los 65 y los 75 años, con un máximo a los 70 años. Los casos que aparecen a edades tempranas suelen tener una predisposición genética.  El riesgo relativo en la población con infección por VIH no está claramente establecido y los resultados, en las diversas series, son contradictorios, tanto en lo referente a la incidencia como a la edad de presentación.

Aunque en algunas series pequeñas, señalaban una menor edad de presentación y mayor agresividad para el cáncer de colon en la población con el VIH, éste hecho no se confirma en estudios recientes; es más, al igual que sucede con el cáncer de próstata y mama, se evidencian frecuencias menores en pacientes con infección por el VIH que en población general. Así, en el estudio de Coguill et al9 que incluye más de 700 pacientes con carcinoma de colon, encuentran una tasa de incidencia para el cáncer de colon proximal de un 30% menos en pacientes con el VIH (SIR 0.67, 95% CI 0.59 a 0.75) para en cáncer de colon distal de casi un 50% menos (SIR 0.51, 95%CI 0.43 a 0.59) y un 21% menos de carcinoma rectal (SIR 0.69, 95% CI 0.61 a 0.77). Algunos autores opinan que quizás la menor incidencia de estos tumores se deba a un menor cribado; sin embargo, dado el gran número de pacientes incluidos en este registro sin que se encuentre mayor frecuencia de tumores localmente avanzados hacen esta explicación más improbable.

Las manifestaciones clínicas son las mismas que las observadas en la población general con dolor abdominal y anemia como síntomas predominantes en el caso del colon derecho y alteraciones del hábito intestinal y obstrucción intestinal en el caso del izquierdo.

La realización de técnicas de despistaje ha demostrado disminuir la mortalidad por cáncer de colon en personas de alto riesgo (mayores de 50 años, antecedentes familiares de cáncer colorrectal, portadores de enfermedad inflamatoria intestinal o poliposis colónica familiar). Existen en la actualidad tres modos de cribado: detección de sangre oculta en heces (SOH) anual, sigmoidoscopia cada 5 años con detección de SOH cada 3 años y colonoscopia cada 10 años. Se aconseja continuar realizándolas mientras la expectativa de vida sea superior a 10 años. Las recomendaciones en pacientes con infección por el VIH son similares a las de la población general15.

6.3.1. Ideas clave y recomendaciones


  • Debe realizarse despistaje de cáncer de colon a los pacientes con infección por VIH al igual que en población general, en mayores, de 50 años si el riesgo es moderado o 40 si el riesgo es alto (A-III)

  • Se realizará una colonoscopia a los pacientes que presentan una prueba de detección de sangre oculta en heces positiva en el menor plazo posible, siendo recomendable antes de los siguientes 3 meses (B-II)

  • El tratamiento del carcinoma colorrectal en pacientes con infección por VIH debe seguir las mismas recomendaciones que en la población general (A-III).

  • La utilización conjunta de TAR y del tratamiento específico de la neoplasia, según su estadificación y comorbilidades, ha hecho que el pronóstico de los pacientes con infección por el VIH y cáncer de colon sea similar al de la población no infectada.

6.4. Neoplasias de vagina y vulva

Los carcinomas de vagina y vulva son mucho menos frecuentes que el de cérvix y su pico de incidencia en la población general se sitúa entre los 60 y los 80 años. De forma excepcional, se diagnostican en mujeres menores 45 años y dentro de éstas la mayoría son pacientes con infección por VIH. La neoplasia vulvar intraepitelial y la neoplasia vaginal intraepitelial son precursoras del cáncer de vagina y vulva y son más frecuentes en las mujeres con infección por VIH16. La actitud y el algoritmo diagnostico son similares a los que se emplean en la neoplasia de cérvix. Puesto que la mayoría de las pacientes están asintomáticas o presentan únicamente prurito vulvar o flujo vaginal, es muy importante la exploración ginecológica rutinaria para hacer un diagnóstico precoz17. Se estima que el 60% de los cánceres vulvares guardan relación con el VPH y de estos el 56% los causan los subtipos 16 y 18. Debido a esto, sería recomendable la administración de la vacuna frente al VPH, para prevenir el desarrollo de carcinoma de vulva y vagina así como el de cérvix y de ano en todas las mujeres independientemente de su edad.



Al igual que en el caso de las lesiones de cérvix, la incidencia y severidad de las lesiones vulvares y vaginales premalignas se correlacionan con la inmunodepresión18. Por ello, la administración de TAR es, además de la escisión quirúrgica de las lesiones, fundamental para el control de la enfermedad.

6.4.1. Ideas clave y recomendaciones

  • En el primer año tras el diagnóstico de la infección por el VIH se recomienda realizar dos citologías cervicales (una cada seis meses) y, si ambas son normales, se repetirá una citología anual, incluyendo inspección del ano, vulva y vagina (B-III)

  • En el caso de que se realice la prueba diagnóstica de PCR para VPH, la detección de un subtipo de alto riesgo oncogénico obligaría a realizar citología y determinación de VPH cada 6 meses (B-III)

  • En mujeres con infección por el VIH con síntomas o signos vulvares o vaginales persistentes, se debe descartar la infección por VPH, dada la mayor prevalencia de la misma en esta población (B-III)

  • Para las mujeres con infección por el VIH sería recomendable la administración de la vacuna frente al VPH para prevenir el desarrollo de carcinoma de cérvix, de ano y de vulva y vagina. La utilización de la vacuna nonavalente proporciona también protección frente a las verrugas ano-genitales (B-II)

  • Para las mujeres con infección por VIH con neoplasias vulvar o vaginal intraepitelial se recomienda iniciar tratamiento antirretroviral en caso de que no lo estuvieran recibiendo (A-III).

6.5. Referencias bibliográficas

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7. USO DE TAR Y PROFILAXIS DE INFECCIONES OPORTUNISTAS

7.1. Uso de TAR en pacientes con TNDS

La disminución global de la mortalidad por sida y el incremento de la edad de las cohortes ha hecho que los TNDS sean actualmente una de las causas principales de fallecimiento1-3 en los pacientes infectados por el VIH. En análisis de grandes cohortes, la CV detectable y un recuento bajo de linfocitos CD4 se han asociado a un mayor riesgo de algunos TNDS4,5. En el estudio SMART se encontró una mayor incidencia de neoplasias en la rama de tratamiento diferido6. El estudio ANRS C047demostró que tener unos linfocitos CD4 <500/mm3 incrementaba el riesgo de cualquier tipo de cáncer, excepto el CCA, que mostraba mayor riesgo cuanto más tiempo el recuento de linfocitos CD4 estuviera por debajo de 200/mm3. Todo ello sugiere que estar en TAR, tener la CV del VIH suprimida y mantener un recuento de linfocitos elevados tiene un efecto protector no solamente sobre el riesgo de TDS sino también de muchos TNDS, principalmente los relacionados con infecciones virales crónicas8,9. Por otra parte, los pacientes con un TNDS sometidos a quimioterapia (QT) o radioterapia (RT) tienen un riesgo de inmunodepresión y de disminución del recuento de los linfocitos CD410-13; Además, el riesgo de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), que es mayor en neoplasias con gran componente inflamatorio (como SK o linfomas), rara vez se ha descrito en tumores sólidos14,15. En resumen, en los pacientes con TNDS que no estén en TAR se recomienda como consideración general, iniciar éste tan pronto como sea posible, antes o simultáneo a la QT16 con una diferencia de al menos 7 días para asegurar la tolerancia al mismo17.

El TAR óptimo en pacientes con cáncer que van a recibir QT es desconocido por falta de ensayos clínicos. Sin embargo, a la hora de seleccionar los fármacos es muy importante considerar el perfil de toxicidad y las posibles interacciones farmacocinéticas (principalmente aquellos fármacos que se metabolizan por la vía del CYP450) con los fármacos antineoplásicos18-21. En oncología las interacciones son particularmente importantes dada la inherente toxicidad de esos fármacos y el estrecho margen terapeútico22. Tanto los inhibidores de la proteasa (IPs) como los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) afectan al sistema CYP450 y numerosos agentes antineoplásicos son susbtratos del CYP; la interacción de los antineoplásicos con los FARV puede afectar tanto a la eficacia como al perfil de toxicidad20, de forma bidireccional. Los inhibidores del CYP450 (u otro enzima o transportador) aumentan la exposición al otro fármaco resultando en mayor toxicidad, mientras que los inductores del CYP450 disminuyen la exposición al otro fármaco y por tanto afecta a su eficacia. En el caso de algunas prodrogas como el irinotecan o la ciclofosfamida, el metabolito sería activo y veríamos el efecto contrario17.De forma general las interacciones enzimáticas son improbables con citostáticos que no se eliminan por el citocromo p450 como antraciclinas, antimetabolitos, antibióticos antitumorales y platinos. Por el contrario, sí pueden anticiparse interacciones con corticoides, alquilantes, epipodofilitoxinas, inhibidores de la tirosín-kinasa y alcaloides de la vinca. Aunque las interacciones más importantes serían las enzimáticas por la vía de citocromos, no deben olvidarse las interacciones relacionadas con la eliminación renal y sobre todo con los transportadores, como gp-P, OCT o MATE. Se aconseja consultar páginas web sobre interacciones que se actualicen con regularidad para evitar incrementar la toxicidad, disminuir la eficacia y poder optimizar al máximo el TAR. La introducción de nuevos fármacos antineoplásicos seguirá siendo una limitación para los pacientes con TAR, dado que esos pacientes suelen excluirse de los ensayos clínicos de las nuevas moléculas aunque, afortunadamente los criterios de elegibilidad están cambiado23.

Entre los FARV, son los IP potenciados con ritonavir o cobicistat los que presentan interacciones farmacológicas más importantes. Así, se ha descrito una mayor frecuencia de infecciones graves y neutropenia severa en pacientes con infección VIH y linfoma tratados con QT y que reciben IP/p que en los que reciben ITINAN24. Se han comunicado casos de toxicidad severa por interacciones con esquemas de TAR basados en inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (IP/r) con docetaxel, irinotecan o vinblastina25-27. Algunos IP/p y la rilpivirina alargan el QT lo que podrían potenciar este efecto cuando se usan con muchos fármacos anticancerosos (como los inhibidores de la tirosinquinasa)18. En un estudio de cohortes retrospectivo los IP/r presentaron mayor toxicidad, más interacciones y menor eficacia virológica que los ITINAN o raltegravir (RAL)28. Por todo ello, los IP/p deben evitarse a ser posible en los pacientes que van a ser sometidos a QT y en general evitar aquellos FARV en los que son previsibles una sumación de toxicidades. Los inhibidores de la integrasa no potenciados, y en concreto el RAL, por sus características farmacológicas, excelente tolerancia y mínimas interacciones, debe ser el fármaco de elección siempre que sea posible en pacientes que reciban QT29. Dolutegravir (DTG) se podría considerar como alternativa al RAL, siendo un fármaco cuya combinación en un comprimido único de ABC/3TC/DTG puede administrarse machacado en aquellos pacientes que por la razón que sea tengan que ser alimentados por sonda nasogástrica o yeyunostomía30,31. En aquellos casos que precisen tratamiento parenteral, el Enfuvirtide (T-20) de forma temporal y transitoria podría utilizarse.

En caso de existir una interacción farmacológica o toxicidad, inicialmente se debe modificar el TAR a una pauta con menos riesgo de interacciones o menos tóxica. Si no fuera posible, valorar un tratamiento antineoplásico alternativo. Como última opción, se podría valorar la interrupción temporal del TAR en casos concretos siempre y cuando el tratamiento del cáncer sea con intención curativa y se prevea una duración corta de la QT, o, en el extremo opuesto, en caso de un cáncer de mal pronóstico a corto plazo y tratamiento paliativo17.Se debe tener en cuenta que la retirada del TAR puede afectar a la calidad de vida de aquellos pacientes en tratamiento con QT paliativa, lo que justificaría su retirada únicamente en aquellos casos en situación terminal.

En el caso de las neoplasias hematológicas que requieren trasplante de médula ósea, se van sumando estudios que avalan la seguridad y eficacia del TAR durante el trasplante, evitando IP/p, siendo las pautas preferentes las basadas en INI no potenciados y como alternativa los NNRTIs32.

Se aconseja al lector consulte las diferentes páginas web sobre interacciones farmacológicas:

http://www.hiv-druginteractions.org/

http://www.interaccionesvih.com/

https://cancer-druginteractions.org/


7.2. Profilaxis de IO en pacientes con infección por el VIH y neoplasias

La QT y la RT incrementan el riesgo de infección tanto por la mielosupresión que producen como por la disminución del recuento de linfocitos CD4+11,13, por lo que el paciente con infección por el VIH y cáncer tiene un mayor riesgo de IO33. El NCCN (National Comprehensive Cancer Network) americano recomienda considerar realizar controles de CV y CD4 más frecuentes (cada 3 meses, incluso mensuales durante los 3 primeros meses) debido a que los linfocitos CD4+ pueden bajar por el tratamiento de la neoplasia, especialmente si éste es citotóxico y las interacciones pueden hacer perder el control virológico17. Se recomienda profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii en aquellos pacientes con menos de 200 cells/μL y debería ser considerado con recuento de CD4+ más elevado en pacientes que van a iniciar QT o RT34. El fármaco de elección es sulfametoxazol-trimetroprin, el cual reduce también el riesgo de otras infecciones, como toxoplasmosis, salmonelosis o neumonías bacterianas35,36. En pacientes con mielosupresión prolongada puede ser necesario sustituirlo por otros como la pentamidina, dapsona o atovacuona. Además se debe tener el cuenta el grado y la duración de la neutropenia producida por la QT para el resto de profilaxis, que se hará siguiendo las recomendaciones actualmente en vigor tanto en población VIH37 como en población general38-41. Efavirenz no se debe administrar con fármacos del grupo de los azoles, y los potenciadores tampoco deben administrarse con posaconazol.

Respecto a la inmunoterapia oncológica cada vez más usada, sus principales efectos adversos son autoinmunes, si bien éstos pueden simular o agravar procesos infecciosos; además, el hecho de precisar tratamiento con corticoides, inhibidores de TNF-∂ o IL-6 para el control de la respuesta inmune, aumenta el riesgo de infecciones. Por todo ello cuando exista la sospecha, el tratamiento antimicrobiano empírico no debe demorarse42.

En caso de que exista infección pasada por VHB, es decir antiHBc positivo aislado, sería conveniente utilizar un TAR activo frente al VHB si es posible, debido al riesgo de reactivación43,44.



7.3. Ideas clave y recomendaciones

  • En pacientes con TNDS que no estén en TAR, éste ha de empezarse tan pronto como sea posible (A-II).

  • Se recomienda valorar las posibles interacciones entre los FARV y la terapia antineoplásica (B-I).

  • Los IP potenciados deben evitarse en la medida de lo posible en pacientes que van a ser tratados con agentes quimioterápicos que son metabolizados por el sistema enzimático CYP450 (A-II)

  • El RAL por sus características farmacológicas, excelente tolerancia y mínimas interacciones debe ser el FARV de elección, siempre que sea posible, en pacientes que reciben QT (A-II). El DTG puede considerarse como alternativa (C-III).

  • En pacientes que reciban QT o RT debe estrecharse la monitorización inmunovirologica (CD4 y CV), por ejemplo cada 3 meses (C-III).

  • Se recomienda profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii en pacientes con un recuento de CD4 menor de 200 cells/μL (A-I) y se debe considerar en pacientes con un recuento mayor que vayan a iniciar tratamiento con QT (B-II).

7.4. Referencias bibliográficas

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