Guía de práctica clínica sobre los Tumores no definitorios de sida e infección por el vih marzo 2019 Panel de expertos de Gesida panel (por orden alfabético): Coordinadores


Tabla 1. Fuerza de las recomendaciones y calidad de evidencias según los criterios de la



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Tabla 1. Fuerza de las recomendaciones y calidad de evidencias según los criterios de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) modificados




Fuerza de la recomendación

Nivel A: Buen nivel de evidencia para apoyar la recomendación de uso

Nivel B: Moderado nivel de evidencia para apoyar la recomendación de uso

Nivel C: Escasa evidencia para apoyar la recomendación


Calidad de la recomendación

I: Evidencia procedente de al menos 1 ensayo clínico aleatorizado

II: Evidencia procedente de al menos 1 ensayo no aleatorizado, bien diseñado, o bien de estudios de cohortes, o de estudios analíticos de casos y controles (preferiblemente de más de 1 centro), o de series temporales, o de resultados concluyentes obtenidos en estudios experimentales no controlados.

III: Evidencia de opiniones de expertos, basadas en la experiencia clínica o en estudios descriptivos.





2. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES ETIOPATOGÉNICOS QUE INFLUYEN EN EL DESARROLLO DE LOS TNDS EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIH

2.1. Epidemiología

Desde el principio de la epidemia, la infección por el VIH se asoció a un mayor riesgo de desarrollar algunos tumores llamados oportunistas o tumores definitorios de sida (TDS)1,2. Se consideraron como tales el sarcoma de Kaposi (SK), los linfomas no Hodgkin (LNH) (linfoma cerebral primario, linfoma tipo Burkitt, inmunoblásticos...) y posteriormente el carcinoma de cérvix3. Tras la generalización del tratamiento antirretroviral (TAR), la supervivencia y calidad de vida de las personas que viven con VIH (PVVIH) han mejorado considerablemente, con una drástica reducción de la morbi-mortalidad y una disminución muy importante de las infecciones oportunistas (IO) y de los TDS4,5. De forma paralela al aumento de la supervivencia y al envejecimiento de esta población se ha producido un aumento en la incidencia de comorbilidades, entre las que se incluyen los tumores no definitorios de sida (TNDS), que también se desarrollan en la población general.



La mayoría de los tumores asociados al VIH son producidos por virus oncogénicos o agentes externos que se pueden prevenir. Así, los TNDS más frecuentes son el cáncer anal asociado con la infección por el virus del papiloma humano (VPH), el hepatocarcinoma asociado con la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), el linfoma de Hodgkin (LH) asociado con el virus de Epstein–Barr (VEB), y el cáncer de pulmón (CP) relacionado con el consumo de tabaco4-6. Además, se han descrito en algunas cohortes incidencias elevadas de otras neoplasias, como el cáncer colorrectal, el de próstata o el de mama4,7. En los últimos años los TNDS se han convertido en el grupo predominante de neoplasias en PVVIH en países de renta alta. En el registro nacional estadounidense HIV/AIDS Cancer Match se observó que tras la introducción del TAR, la proporción de TNDS ascendió del 31% al58% en 2002 y cuando se analizaron los datos del 2003 al 2010 este porcentaje llegó hasta el 66%4. En la cohorte española Coris también se ha descrito un descenso significativo de los TDS y un aumento de los TNDS entre 2004 y 2015, con unas tasas de incidencia estandarizada (SIR) (intervalo de confianza [IC] 95%)en el periodo 2010-2015 de TDS y desde 163,90 (113,65-214,14) y 664,44 (422,28-906,70)por 100.000 personas-año, respectivamente7. Además de ser el grupo predominante de neoplasias, los TNDS son actualmente la causa más frecuente de muerte por eventos no sida (ENOS) en PVVIH en Europa y Norteamérica y la segunda causa global de muerte después del sida8-11. En la cohorte colaborativa norteamericana NA-ACCORD, se observó un aumento en la proporción de muertes debidas a TNDS en PVVIH en TAR entre los años 1995 y 2009representando en el periodo 2006-2009 el 10.1% del total de las muertes, con un predominio del cáncer de pulmón seguido del hepatocarcinoma como causas más frecuentes12. En CoRIS, las neoplasias fueron la causa más frecuente de muerte por ENOS entre 2004 y 2014 y constituyeron el 14.1% de la totalidad de las muertes11.La incidencia de diversos TNDS es mayor en PVVIH que en la población general. En el estudio HIV/AIDS Cancer Match se observó durante el periodo 1996-2012 una SIR o cociente de tasas (relación entre el número de casos observado en población VIH y el esperado en población general, estandarizada por edad, sexo y raza) aumentado para el conjunto de los TNDS (SIR 1·21 [IC 95%, 1·19–1·23]; para varios TNDS asociados a virus, como el cáncer de ano (SIR 19.6, [18·13–20·03]), el hepatocarcinoma (SIR 3.21[3·02–3·41]) y el LH (SIR 7.70 [7·20–8·23]); y para algunos cánceres no asociados a virus, como el de pulmón (SIR 1.97[1·89–2·05])13. En la cohorte norteamericana de veteranos se obtuvieron datos parecidos durante el mismo periodo14, y también en la cohorte francesa FHDH-ANRS CO4 hasta 200915. Además de una mayor incidencia, se ha descrito también un exceso de mortalidad para varios de los TNDS en relación con la población general, como el cáncer de pulmón, próstata y colorrectal en hombres y el LH y el cáncer de mama en mujeres, en todos ellos en los grupos de edad más jóvenes (30-49 años)16,17. Por último, aunque la incidencia de los principales TNDS sigue siendo más elevada en PVVIH que en la población general, existen datos que sugieren que podría existir una tendencia decreciente en años más recientes para algunos de ellos y que esto podría tener relación con cambios en los hábitos de vida (menor consumo de alcohol y tabaco) y con el acceso cada vez más precoz y generalizado al TAR lo que condiciona una mejor situación inmunológica de los pacientes. Por ejemplo, aunque el cáncer de pulmón es el TNDS más frecuente en la era actual, se ha descrito una tendencia a la reducción de las tasas de incidencia y de la SIR en algunas cohortes13-15. En las neoplasias asociadas a virus, sin embargo, los datos son más discordantes ya que en algunas series se han descrito tasas estables y en otras se ha encontrado tanto reducción como aumento en la incidencia de cáncer anal, hepatocarcinoma y LH 4,13-15.

2.2. Factores etiopatogénicos

Los mecanismos implicados en el desarrollo de TNDS son múltiples y complejos interviniendo unos factores conocidos y otros no conocidos. Uno de los factores conocidos más importante es el envejecimiento de la población VIH-positiva debido a la mayor esperanza de vida que ha supuesto la generalización del TAR18,19. Aunque el VIH no es propiamente un virus oncogénico20,21, se han encontrado fragmentos de su genoma en algunos pacientes con LNH, y el gen tat parece estar implicado en el crecimiento de las células del SK22,23. Por otro lado, es importante señalar que en pacientes en TAR, la viremia persistente de hasta 1.000 copias/mL no se ha asociado a un mayor riesgo de cáncer24. Se considera, por tanto, un agente necesario, pero no suficiente para el desarrollo de los tumores que aparecen en este colectivo25. Los pacientes con infección por el VIH tienen una prevalencia muy alta de co-infección por virus potencialmente oncogénicos como el VPH, VHB, VHC y VEB 26-30, cuyo control puede ser más deficiente dado el compromiso inmune existente 6,31,32, por lo que algunos autores han dividido los TNDS en relacionados o no con infecciones33.Otro factor de riesgo en muchas de las cohortes de infección por el VIH es la alta prevalencia de hábitos tóxicos, como el consumo de drogas, alcohol y tabaco que serían susceptibles de prevención con programas de reducción de riesgo 6,34-36.



Por otra parte, la inmunodeficiencia provocada por la infección por el VIH se considera en muchos estudios factor patogénico, o al menos factor asociado al desarrollo de muchos TNDS, tal como sucede en otros tipos de inmunodeficiencia37-39. En relación con esto, aunque el incremento de los TNDS en la era inicial del TAR se había contemplado como una posible consecuencia del tratamiento40,41, existe evidencia de estudios recientes que no apoyarían esta teoría. La supresión virológica a largo plazo se ha asociado con una disminución en la incidencia relativa de cáncer en relación con la población general en la cohorte norteamericana de veteranos, sobre todo de los TDS, pero también de los TNDS, excepto los no asociados a virus42. En un análisis del ensayo START, el inicio inmediato de TAR redujo el riesgo de TNDS asociado a infecciones, aunque el número de casos fue pequeño43. El análisis de los datos agrupados de los ensayos START, Temprano, SMART y HTPN sugiere que el inicio inmediato del TAR podría reducir el riesgo de TNDS un 29% en relación con el inicio diferido, aunque de forma no estadísticamente significativa, probablemente debido al corto tiempo de seguimiento en estos ensayos44. Por otra parte, la reconstitución inmune podría ser incompleta a pesar del TAR, y las PVVIH podrían seguir sometidas a los efectos de la inflamación crónica y la activación inmune a pesar del TAReficaz45.

2.3. Ideas clave y recomendaciones

  • Los TNDS son las neoplasias más frecuentes en PVVIH, con un predominio de cáncer de pulmón y de neoplasias asociadas a virus como el cáncer de ano, LH y hepatocarcinoma.

  • Los TNDS constituyen actualmente la causa más frecuente de muerte no asociada a sida en países desarrollados y la segunda causa en frecuencia después del sida.

  • Las PVVIH tienen una mayor incidencia de diversas neoplasias que la población general. Este mayor riesgo se ha relacionado con la inmunodeficiencia, la presencia frecuente de coinfecciones virales con capacidad oncogénica y la mayor proporción de otros factores oncogénicos como el consumo de tabaco.

  • La mortalidad asociada a algunos TNDS es más alta en PVVIH que en la población general.


2.4. Referencias bibliográficas


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3. CARCINOMA DE PULMÓN

3.1. Introducción.

La introducción del TAR en los años noventa, produjo un importante aumento en la supervivencia de las personas que viven con VIH (PVVIH), considerándose desde entonces una enfermedad crónica. El carcinoma de pulmón (CP) es la principal causa de muerte por cáncer en esta población y la tercera neoplasia en frecuencia, solamente superada por los TDS1,2



3.2. Epidemiología y etiopatogenia.

Actualmente se ha demostrado que la infección por VIH es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de CP, proponiéndose diferentes mecanismos por los que estos pacientes podrían desarrollar la enfermedad3.

El propio VIH puede tener un cierto papel oncogénico, predisponiendo al desarrollo de neoplasias y aumentando la susceptibilidad a carcinógenos relacionados con el tabaco. En este sentido, recientemente se han publicado datos sobre la importancia del efecto de la inmunodeficiencia crónica, la activación inmunitaria y la relación CD4/CD8 (más que el recuento de células CD4), sobre el riesgo de desarrollar CP en individuos con VIH. Además, la asociación de inflamación y el daño pulmonar acelerado secundario a la presencia de infecciones respiratorias de repetición también pueden contribuir a un aumento en dicho riesgo4. Por último, existen controversias acerca del papel que algunas familias de fármacos antirretrovirales (FARV) puedan tener en la predisposición a desarrollar CP1, 5-7

El tabaquismo es el principal agente etiológico para el desarrollo de CP. La prevalencia de fumadores entre los pacientes con VIH/SIDA es mayor que en la población general y, además, existe un comportamiento diferente en su hábito tabáquico con una edad de inicio menor, mayor intensidad del consumo y mayor nivel de adicción lo que hace que el riesgo de padecer CP sea mayor 4-5. Aquellos pacientes con buena adherencia a la terapia antirretrovírica pero que fuman tienen una probabilidad mucho mayor de morir por cáncer de pulmón que por causas relacionadas con el SIDA8.

El riesgo de desarrollar CP aumenta con la edad y algunos estudios epidemiológicos han encontrado mayor incidencia a edades más precoces en los pacientes con infección por el VIH. Al igual que en la población general, existe una mayor incidencia entre el sexo masculino6, 9, aunque Sellers el al10 en un estudio reciente encontraron en las mujeres una incidencia de CP de más del doble que en los varones.

Dentro de las estirpes histológicas, el subgrupo de los no microcíticos es el más frecuente, siendo el adenocarcinoma el tipo más común, con una distribución similar a la que existe en la población general5, 11.



3.3. Manifestaciones clínicas.

Las manifestaciones clínicas son similares a las de los pacientes no VIH y dependen de la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Una gran parte de los enfermos van a presentar síntomas al ser diagnosticados y los más frecuentes son tos, dolor torácico, disnea, hemoptisis y síndrome constitucional, dependiendo principalmente de la localización del tumor y su extensión. También pueden aparecer manifestaciones sistémicas debidas al desarrollo de síndromes paraneoplásicos12. En las tablas 1 y 2 se describen las manifestaciones clínicas más frecuentes



3.4. Diagnóstico.

3.4.1. Evaluación inicial.

Ante la sospecha de CP se debe realizar una historia clínica completa que, junto a la exploración física, permitirá obtener una idea inicial del estadio de la enfermedad. Posteriormente se harán estudios complementarios para llegar a confirmar el diagnóstico, realizar la estadificación de la enfermedad y determinar la actitud terapéutica (comité de tumores) en base a lo cual se pueda plantear el pronóstico13, 14 (Tabla 3)

3.4.2. Pruebas de función respiratoria.

Es recomendable la realización de una espirometría para medir el volumen espirado máximo en el primer segundo de espiración forzada (FEV1) en los pacientes con enfermedades respiratorias previas y en todos aquellos candidatos a resección quirúrgica. En estos últimos se debe realizar también una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). Según los resultados, se decidirá la realización de otras pruebas diagnósticas para la evaluación del riesgo quirúrgico14, 15.

3.4.3. Técnicas de imagen.

La técnica de imagen inicial es la TC torácica, si bien la PET-TC aporta mayor información y proporciona una visión global de la afectación general por el tumor. Cuando existe la posibilidad de tratamiento curativo, se recomienda realizar TC torácica con contraste y PET-TC. Si esta última no está disponible, se deberá hacer una TC torácica con contraste y TC de abdomen superior (para evaluar hígado y glándulas suprarrenales)15, 16.

En los pacientes potencialmente curables y en los que se objetive afectación a distancia, se debe realizar una biopsia de la zona afectada, siempre que sea accesible, para confirmar la extensión de la enfermedad. En los estadios avanzados (III-IV) se aconseja realizar una resonancia nuclear magnética (RNM) craneal o TC craneal para evaluar la existencia de metástasis cerebrales16.

3.4.4. Diagnóstico histológico.

Una vez evaluada la existencia del tumor y su extensión, se debe obtener el diagnóstico histológico para poder plantear la actitud terapéutica. Se recomienda utilizar la técnica menos invasiva y más rentable intentando obtener muestra suficiente para realizar inmunohistoquímica y estudios moleculares. La fibrobroncoscopia sigue siendo una de las pruebas más utilizadas consiguiendo su mayor rendimiento en tumores de localización central. En los tumores periféricos la biopsia transtorácica guiada con TC o ecografía obtiene mejores resultados. Ante la sospecha de CP con afectación mediastínica sin evidencia de enfermedad metastásica extratorácica (PET negativa), se recomienda establecer el diagnóstico con el método menos invasivo y más seguro: fibrobroncoscopia convencional con punción transbronquial ciega (PTB), ecografía endobronquial (EBUS) con punción aspirativa con aguja fina (PAAF), ecoendoscopia o ultrasonografía endoscópica (EUS) con PTB, punción transtorácica o mediastinoscopia15.

En la figura 1 se muestra un algoritmo diagnóstico-terapéutico del cáncer de pulmón

3.5. Estadificación.

Del análisis de una base de datos con 94.708 casos por parte de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), nace en 2016 la 8ª Edición de la Clasificación TNM para el Cáncer de Pulmón, con sus peculiaridades para los distintos tipos histológicos12, 17-19. Una vez que se ha realizado el estadiaje del tumor se deberá plantear de forma conjunta entre todos los médicos implicados, el mejor tratamiento para cada paciente dependiendo de sus características, histología y marcadores tumorales



3.6. Tratamiento.

Establecido el diagnóstico, se deben evaluar las opciones terapéuticas en base al pronóstico de la enfermedad que viene definido por el estadio y la histología del tumor, determinados parámetros analíticos, comorbilidades, estado general y calidad de vida del paciente20.

Los pacientes con infección por el VIH que desarrollan CP suelen presentar un peor estado general y un peor pronóstico, debido a la existencia de estadios más avanzados de la enfermedad tumoral en el momento del diagnóstico. Esto se origina por un control más precario de la proliferación tumoral, como consecuencia de la disfunción inmune, y predispone a menos opciones de tratamiento efectivo y menor supervivencia, especialmente en los enfermos que presentan criterios de sida, independientemente del estadio tumoral 21-23.

Para obtener la mejor atención posible, el diagnóstico y el tratamiento del CP en las PVVIH deben ser dirigidos por un equipo multidisciplinario, al igual que en la población general, incluyendo un médico con experiencia en el tratamiento del VIH.

Con la excepción de posibles interacciones farmacológicas, no se conocen criterios de exclusión específicos para la población infectada por VIH para ninguna de las opciones terapéuticas. Además de realizar recuentos de células CD4+ y determinación de carga viral, las evaluaciones clínicas, bioquímicas y patológicas antes de administrar quimioterapia o inmunoterapia antineoplásicas no difieren de aquellas que se realizan en pacientes VIH negativos.

En el caso de un diagnóstico simultáneo de CP y VIH, el tratamiento antirretrovírico debe iniciarse tan pronto como sea posible después de comenzar la terapia antineoplásica y el paciente esté clínicamente estable. En caso de que un paciente ya esté en tratamiento antirretrovírico, debe continuar con éste y, si es necesario, ajustarse de acuerdo con las posibles interacciones entre medicamentos11 (ver apartado “Uso de TAR en pacientes con TNDS”)



3.7. Prevención y cribado.

La principal medida que se debe llevar a cabo en la prevención del CP es la deshabituación tabáquica24. Los pacientes infectados por el VIH tienen una prevalencia mayor de tabaquismo que la población general, lo que hace que sean más susceptibles de tratamiento específico para la deshabituación tabáquica25. Se debe realizar consejo para dejar de fumar de manera activa en todos los fumadores, para que sean conscientes de la repercusión del tabaquismo sobre su enfermedad y poder así conseguir aumentar las tasas de abstinencia24, 25.

La terapia farmacológica (terapia sustitutiva con nicotina, vareniclina y bupropion), en monoterapia o de forma combinada y asociada al asesoramiento psicológico, ha demostrado ser coste-efectiva y se debe proporcionar a todos los fumadores. La terapia más utilizada en los ensayos clínicos ha sido el tratamiento sustitutivo con nicotina, obteniéndose buenos resultados25. La vareniclina no presenta interacciones con los FARV y ha constatado su seguridad y eficacia en pacientes infectados por VIH26. Existe una potencial interacción entre bupropion y ritonavir.

El tratamiento antirretrovírico temprano y la vacunación frente al neumococo de las personas con VIH podrían también disminuir el riesgo de CP4.



En la actualidad, como método de cribado se propone el uso de la TC de baja dosis de radiación, que ha demostrado ser útil en el diagnóstico precoz del CP en la población general, existiendo una disminución de la mortalidad gracias a su aplicación27,28. Se recomienda realizarla en aquellas personas con edades comprendidas entre 55 y 77 años, con un consumo acumulado de tabaco mayor o igual a 30 paquetes/año o que hayan sido fumadores hasta hace 15 años29. En las PVVIH, Sellers et al10 proponen cambiar estos criterios, disminuyendo la edad y el número de paquetes año para aumentar la sensibilidad de la prueba. Consideran, además, que en esta población se debería añadir el sexo femenino como factor de riesgo ya que en su estudio encontraron que las mujeres tenían mayor incidencia de CP que los varones. Según diversos trabajos, podría estar especialmente indicada la realización de una TC pulmonar de baja radiación en aquellos pacientes con disminución del cociente CD4/CD8, episodios previos de neumonías bacterianas4, más de 500 linfocitos CD4+ por µL30 y aquellos con un nadir bajo de linfocitos CD4+31. Sin embargo, de forma general, este aspecto está poco estudiado y por ello GESIDA está llevando a cabo un estudio multicéntrico para valorar la eficacia de esta medida (GESIDA 8815). Es un estudio prospectivo en el que se realiza un TAC torácico de baja radiación anual a pacientes fumadores, mayores de 45 años y que hayan tenido un nadir de linfocitos CD4+ menores a 200 por µL32. Como recomendación general este panel aconsejaría la realización de cribado rutinario de CP en población VIH en aquellos centros en los que se haga en la población general y al menos con los mismos criterios.

3.8 Ideas clave y recomendaciones

  • El CP es el TNDS más frecuente y con mayor mortalidad entre los pacientes con infección por VIH

  • El CP en pacientes con infección por VIH se presenta en edades más tempranas y en estadios más avanzados.

  • El tratamiento en estos pacientes debería ser similar al de la población general, teniendo en cuenta las interacciones farmacológicas y la posible sumación de efectos adversos en pacientes tratados con TAR, (B-III).

  • La deshabituación tabáquica es la principal medida de prevención del CP (A-II).

  • En los pacientes con infección por VIH la TC de baja dosis de radiación se recomienda como método de cribado para el diagnóstico precoz de CP en sujetos con alto riesgo de desarrollarlo (C-III).

3.9. Referencias bibliográficas

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  32. Estudio prospectivo para la detección precoz de carcinoma pulmonar en pacientes con infección por VIH. Promotor: Fundación SEIMC-GESIDA. Código GESIDA 8815

3.10. Tablas y figura

Tabla 3.1. Signos y síntomas según el crecimiento y la extensión del cáncer de pulmón

CRECIMIENTO ENDOBRONQUIAL

CRECIMIENTO PERIFÉRICO DEL TUMOR

EXTENSIÓN POR CONTIGÜIDAD O POR METÁSTASIS GANGLIONAR

EXTENSIÓN A DISTANCIA

Tos

Dolor torácico

Obstrucción vía aérea central

Dolor óseo

Hemoptisis

Tos

Disfagia

Dolor abdominal

Sibilancias y estridor

Disnea

Disfonía

Síndrome constitucional

Disnea

Absceso pulmonar

Disnea

Ictericia

Neumonitis postobstructiva




Síndrome de Horner

Focalidad neurológica







Síndrome de Pancoast

Cefalea







Síndrome de vena cava superior

Convulsiones







Taponamiento cardiaco










Arritmia










Derrame pleural




Tabla 3.2. Manifestaciones paraneoplásicas del cáncer de pulmón

PARANEOPLÁSICAS

CAUSAS

Hipercalcemia

Metástasis óseas, secreción ectópica PTH

Hiponatremia

SIADH, ANP

Hipopotasemia

Producción ectópica ACTH

Neurológicas

Mediados inmunológicamente

Hematológicas

Producción de citosinas

Musculoesqueléticas

Poco conocidas

Síndrome de Cushing

Producción ectópica de ACTH

SIADH: secreción inadecuada ADH; ANP: Péptido Atrial Natriurético; PTH: paratohormona; ACTH: hormona adenocorticotropa

Tabla 3.3. Evaluación inicial ante la sospecha de cáncer de pulmón

EVALUACIÓN INICIAL ANTE LA SOSPECHA DE CÁNCER DE PULMÓN.

  • Historia clínica completa.

  • Exploración física.

  • Evaluación analítica (incluyendo hemograma y bioquímica completa).

  • Radiografía de tórax.

  • Evaluación de la función pulmonar (si tratamiento quirúrgico).

  • Pruebas de imagen: TC torácico/PET-TC.

  • Estudio de afectación a distancia (si existe sospecha clínica).

  • Estudio y tratamiento de síndromes paraneoplásicos (si existe sospecha clínica).

Figura 3.1: Algoritmo diagnóstico-terapéutico del cáncer de pulmón (Comité de tumores: Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid)





  • Generalmente por punción transtorácica o broncoscopia

4. CARCINOMA HEPATOCELULAR

4.1. Etiología y frecuencia

En nuestro medio, el carcinoma hepatocelular (CHC) en el paciente infectado por VIH es un fenómeno clínico asociado principalmente a la coinfección por el VHC. Así, en la cohorte GEHEP-002, en la que se incluyen todos los casos de CHC diagnosticados en pacientes infectados por VIH en 32 hospitales españoles, de los 346 casos diagnosticados hasta diciembre de 2017, 322 (93%) ocurrieron en pacientes coinfectados por el VHC1. El consumo excesivo de alcohol y la infección por el VHB son también factores de riesgo para el desarrollo del CHC. La enfermedad hepática grasa de origen no alcohólico (EHGNA) es una causa creciente de CHC en los países occidentales como consecuencia de la alta prevalencia de obesidad y diabetes. Dado que se ha especulado que los pacientes con infección por VIH presentan un mayor riesgo de EHGNA, existe el riesgo potencial de una mayor incidencia de CHC relacionado con esta entidad en los pacientes infectados por VIH. Hasta el momento no existe información disponible de cuál es el impacto de la EHGNA en la aparición de CHC en el paciente VIH. No es descartable que una proporción de los casos de CHC diagnosticados en pacientes coinfectados por VHC, y atribuidos por tanto al VHC, sean en parte también debidos a una EHGNA dado que ambas etiologías con frecuencia coexisten. Cabe destacar que, en el caso del CHC asociado a EHGNA, a diferencia de con otras etiologías, este puede emerger con frecuencia en ausencia de cirrosis pre-existente.

En la última década, el CHC ha sido un problema clínico emergente en el paciente coinfectado. En un registro retrospectivo de casos de CHC en pacientes con infección por VIH de 18 hospitales de Andalucía y de la Comunidad Valenciana, de los 82 casos diagnosticados entre 1999 y 2010, 74 (90%) fueron diagnosticados a partir del 20042. De esta forma, la incidencia de CHC en pacientes coinfectados pasó de 0.2 a 2.8 casos por 1000-personas-año del año 2000 al 20092. Del mismo modo, en Francia, la mortalidad atribuible al CHC en los pacientes infectados por VIH pasó de suponer el 5% de las muertes de causa hepática en el año 1995 al 40% en el año 20103. Por otra parte, en la cohorte de Veteranos de los Estados Unidos, la prevalencia de CHC en pacientes coinfectados aumentó del 0,07 al 1,6% entre 1996 y 20094. Sin embargo, tras el aumento rápido de la incidencia experimentado en la década previa, los datos de la cohorte española GEHEP-002 indican que posiblemente se haya llegado ya a una fase de meseta. Del mismo modo, es esperable una reducción paulatina en la incidencia de CHC en los pacientes coinfectados derivado del uso generalizado de los antivirales de acción directa (AAD) y las consiguientes altas tasas de respuesta viral sostenida (RVS). En este sentido, el perfil del paciente infectado por VIH que es diagnosticado de CHC está cambiando. Así, un tercio de los nuevos diagnósticos de CHC en pacientes coinfectados VIH/VHC se realizan en la actualidad en individuos que previamente habían logrado una RVS5.

4.2. Manifestaciones clínicas

La presentación clínica del CHC en el paciente con infección por VIH no difiere de la forma de presentación en otros escenarios clínicos, oscilando desde el hallazgo incidental de una lesión hepática en una prueba de imagen a la aparición de síntomas como dolor abdominal, ictericia, síndrome constitucional o deterioro de la función hepática en un paciente con cirrosis.



4.3. Cribado

Estudios no randomizados y un ensayo clínico randomizado realizado en China en pacientes con infección por el VHB sugieren que la realización de un programa de cribado ecográfico del CHC se traduce en un diagnóstico precoz, una mayor probabilidad de aplicar tratamientos potencialmente curativos, y una menor mortalidad relacionada con el CHC6,7. Además, el cribado parece claramente coste-efectivo en aquellas situaciones en las que incidencia de CHC sea superior al 0,2% al año en pacientes con hepatopatía crónica no cirrótica y superior al 1,5% en pacientes con cirrosis6. Por dichos motivos, existe el consenso en iniciar un programa sistemático de cribado en poblaciones de alto riesgo para CHC como son aquellos con cirrosis, independientemente de la etiología, y aquellos con infección por el VHB, y un riesgo estimado de CHC mayor del 0,2% anual. Por el contrario, la incidencia de CHC en pacientes con fibrosis avanzada o F3, aunque es mayor que la de aquellos con grados más leves de fibrosis, no parece superior al dintel del 0,2% anual como para justificar el cribado sistemático en estos individuos. Por tanto, a criterio de este panel de expertos, no está justificada la realización sistemática de cribado en los pacientes con fibrosis avanzada, si bien puede individualizarse su indicación en pacientes concretos con factores adicionales de riesgo como consumo excesivo de alcohol o con datos sugestivos de EHGNA.

La ecografía ha mostrado una sensibilidad del 65-80% y una especificidad mayor al 90% cuando se emplea como método de cribado8 y es, a día de hoy, el mejor método radiológico para el cribado del CHC. Su principal limitación es su dependencia de la experiencia del explorador. Basado en los tiempos de crecimiento del tumor y en el único ensayo clínico randomizado que ha demostrado beneficio en la aplicación de un programa de cribado7, el intervalo recomendado entre pruebas es de 6 meses. Además, el intervalo semestral es superior al intervalo anual en términos de detección precoz y supervivencia9. Por el contrario, en un ensayo clínico en el que se comparó un intervalo de 3 meses frente a uno de 6 meses, el cribado trimestral se asoció a una mayor tasa de detección sin impacto en la supervivencia10. Este estudio no incluyó a pacientes infectados por VIH.

En los últimos años se ha puesto especial interés en evaluar el rendimiento de la resonancia nuclear magnética (RNM) como técnica de cribado. Aunque la RNM ha mostrado resultados prometedores en algunos estudios11, el elevado precio y baja disponibilidad con el consiguiente impacto en coste eficacia y la ausencia de datos de seguridad a largo plazo de los quelatos de gadolinio determina que a día de hoy, recomendarse como método de cribado. Del mismo modo, por el momento, ningún marcador sérico, incluyendo la AFP, ha mostrado la suficiente utilidad para recomendarse como instrumento de cribado. Finalmente, se está investigando la utilidad de técnicas basadas en la detección de ADN sérico libre circulante o micro-ARN para el diagnóstico precoz del CHC, pero su aplicación está restringida por el momento al ámbito de la investigación.

Hasta el momento, el beneficio de las estrategias de cribado en los pacientes coinfectados por VIH/VHC no había sido demostrado ni existían estudios que hubiesen evaluado específicamente en esta población las distintas estrategias de cribado propuestas, por lo que las recomendaciones se habían basado en la extrapolación de estudios realizados en población no VIH. Sin embargo, recientemente se ha evaluado el rendimiento del cribado ecográfico del CHC en el escenario específico del paciente VIH en la cohorte GEHEP-002, y se ha comparado dicho rendimiento con lo observado en un grupo control no VIH1. Los hallazgos principales de dicho análisis son:


  • La tasa de detección de la ecografía es similar a la descrita en población no VIH. Así, un 8% de los casos diagnosticados dentro de un programa de cribado tuvieron una ecografía normal en los 3 meses anteriores, tasa similar a la del grupo control no VIH incluida en el estudio y a lo descrito en estudios previos.

  • A pesar de disponer de tasas similares de adherencia al programa de cribado y al de detección de la ecografía, los pacientes VIH se diagnosticaron en una mayor proporción en estadios avanzados no subsidiarios de tratamiento curativo.

  • La realización del cribado no se tradujo en una mayor proporción de diagnósticos en estadios precoces en comparación con los casos de diagnósticos fuera de cribado.

  • El diagnóstico de CHC dentro de un programa de cribado se asoció a una mayor supervivencia tras el diagnóstico en los pacientes VIH en comparación con los casos no diagnosticados por cribado, pero fue significativamente menor que la de los pacientes no VIH diagnosticados por cribado.

  • Globalmente, estos resultados sugieren que el rendimiento del cribado ecográfico en el paciente VIH es pobre e inferior al de los pacientes sin infección VIH, si bien sigue resultando beneficioso frente a la no realización de cribado.

La recomendación del panel de expertos de esta guía es la realización de una ecografía de forma semestral en los pacientes VIH con:

a) Cirrosis independientemente de la etiología,

b) Infección por el VHB y riesgo anual superior al 0,2%,

c) Fibrosis avanzada por VHC y factores adicionales de riesgo como consumo acumulado elevado de alcohol y/o datos sugestivos de EHGNA.

Dado que el CHC en el paciente con infección por VIH posiblemente tiene un comportamiento más agresivo y el rendimiento sub-óptimo del cribado semestral en el paciente VIH, habría que considerar en el futuro evaluar si los pacientes VIH podrían beneficiarse de acortar el intervalo de tiempo entre las ecografías de cribado. Mientras tanto, podría valorarse en casos muy seleccionados de alto riesgo realizar un cribado ecográfico trimestral o un cribado semestral alternando ecografía con RMN, si bien el coste-efectividad de estas estrategias es desconocido.

4.4. Diagnóstico

El diagnóstico de CHC se basa en la radiología y la biopsia hepática. La determinación de la AFP carece de la especificidad suficiente como prueba diagnóstica dado que sus niveles pueden elevarse también en el colangiocarcinoma intrahepático y en algunos casos de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal. Por ello, el hallazgo de una masa hepática con niveles elevados de AFP no indica de forma automática la presencia de un CHC.

El CHC puede diagnosticarse radiológicamente sin necesidad de biopsia en el paciente con cirrosis si el patrón radiológico típico del CHC está presente. Para ello se requiere la realización de un estudio dinámico con contraste, bien una TC o RNM. En la fase arterial, el CHC se realza más intensamente que el hígado circundante debido a que la sangre arterial en el parénquima hepático se diluye con sangre venosa del territorio portal que no contiene contraste, hecho que no sucede en el CHC, de vascularización únicamente arterial. En la fase venosa, el CHC se realza menos que el parénquima hepático circundante como consecuencia de que el CHC no tiene vascularización portal y el flujo arterial que atraviesa la lesión no contiene ya contraste, mientras el lecho venoso portal contiene ahora contraste. La presencia de este patrón radiológico de hipercaptación arterial seguido de un “lavado” de contraste es muy específico del CHC, por lo que una lesión mayor de 1 cm en un hígado cirrótico en el que se documente este patrón en una única prueba de imagen debe considerarse un CHC sin necesidad de estudios adicionales12-14. En caso de que ni la TC ni la RNM muestren dicho patrón radiológico típico, o den resultados discordantes entre ellas, será necesario la biopsia del nódulo para confirmar el diagnóstico. En aquellos pacientes sin una cirrosis confirmada, el diagnóstico de CHC solo se puede establecer mediante confirmación histológica. Debe remarcarse que la presencia de una biopsia negativa no excluye la posibilidad de CHC dado que la tasa de falsos negativos de la biopsia puede llegar hasta el 30%. Por ello, si la biopsia es negativa para el diagnóstico de CHC, debe considerarse realizar una nueva biopsia o realizar un seguimiento estrecho por técnicas de imagen.

Dado que la mayoría de los nódulos inferiores a 1 cm no corresponden a un CHC, en los pacientes con nódulos menores de 1 cm nuestra recomendación es acortar el intervalo de cribado ecográfico a los 3 meses y sólo en el caso de que en el seguimiento se documente crecimiento de tamaño más allá de 1 cm proceder a estudios adicionales. Si tras un año de seguimiento el tamaño de la lesión persiste inferior a 1 cm parece razonable volver al cribado semestral.



4.5. Estadificación y tratamiento

El pronóstico del CHC, como el de otros tumores, depende del tamaño y extensión del tumor en el momento del diagnóstico. Sin embargo, la predicción del pronóstico en el CHC es algo más compleja dado que la función hepática subyacente también condiciona el pronóstico. Desde su descripción en 199915, la clasificación de la Barcelona-Clinic Liver-Cancer (BCLC) ha sido el sistema de estadificación más utilizado en nuestro medio. Esta clasificación, recientemente modificada6, integra aspectos relacionados con el tamaño del tumor, la presencia de trombosis portal y/o metástasis extra-hepáticas, la función hepática y la situación funcional del paciente. La principal ventaja de la clasificación BCLC es la correlación de los distintos estadios de CHC con las modalidades de tratamiento y una estimación de la expectativa de vida.

Dada la complejidad del manejo del CHC y las múltiples opciones de tratamiento, una vez diagnosticado del CHC, todos los pacientes deben ser valorados por un equipo multidisciplinar que incluya, además de al médico responsable del seguimiento de la infección por VIH, a hepatólogos, cirujanos hepáticos, radiólogos (incluyendo radiólogos intervencionistas), patólogos y oncólogos. La elección de la mejor opción de tratamiento debe realizarse de forma individualizada y, en caso de que el paciente no sea candidato a la opción terapéutica de primera línea, debe considerarse la siguiente opción de tratamiento más apropiada.

De acuerdo a la clasificación BCLC pueden distinguirse 5 estadios (figura):



  • Estadio 0 o muy precoz: incluye a los pacientes con tumor único menor o igual a 2 cm de tamaño, función hepática preservada (estadios A y B de Child-Turcotte-Pugh [CTP]) y ausencia de síntomas relacionados con el tumor.

  • Estadio A o precoz: incluye a los pacientes con función hepática preservada (estadios A y B de CTP) con tumor solitario o múltiple, hasta un máximo de 3 nódulos menores o iguales a 3 cm de tamaño. La supervivencia a 5 años en los estadios 0-A se estima en el 50-75%. Estos pacientes se benefician de tratamientos potencialmente curativos y pueden, por tanto, tratarse con resección, trasplante hepático (TH) o ablación percutánea. La resección del tumor es el tratamiento de elección en los pacientes sin cirrosis y en los pacientes con cirrosis compensada con función hepática preservada, ausencia de hipertensión portal significativa y bilirrubina normal, donde ha demostrado tasas de supervivencia a 5 años superiores al 70%16. Ni la presencia de multinodularidad ni el diámetro del tumor per se son contraindicaciones formales para la resección ya que en la actualidad la mayoría de equipos quirúrgicos basan la decisión en función de la probabilidad de mantener un remanente hepático suficiente tras la cirugía. La principal limitación de la resección quirúrgica es la alta probabilidad de recurrencia a medio-largo plazo, ya que más del 70% de los CHC recurren a los 5 años de la cirugía17. Por el momento, ningún tratamiento local o sistémico adyuvante a la cirugía ha demostrado disminuir el riesgo de recurrencia. El TH está recomendado como primera opción terapéutica en aquellos pacientes con disfunción hepática en los que la resección está contraindicada o en aquellos pacientes con múltiples tumores. La aplicabilidad del TH está condicionada por el número limitado de donantes y los resultados del TH están íntimamente relacionados con la extensión tumoral. Esto determina la necesidad de definir unos criterios para poder ofrecer el TH. Los criterios más extensamente usados son los criterios de Milán18, definidos como la presencia de un tumor único menor o igual a 5 cm o hasta 3 nódulos no superiores a 3 cm, en ausencia de invasión vascular y/o extrahepáticas. Aplicando estos criterios restrictivos pueden lograrse tasas de supervivencia >70% a 5 años con tasas de recurrencias inferiores al 10-15%18. Los datos del programa español de TH en la población VIH han demostrado que la infección VIH no tiene un impacto negativo en los resultados del TH cuando éste se realiza como tratamiento del CHC y que el TH es una opción eficaz en los pacientes VIH diagnosticados de CHC con criterios de TH19. La principal limitación del trasplante es la disponibilidad de órganos que determina unos tiempos de espera y la posibilidad de que el tumor progrese y condicione la salida del paciente de la lista e imposibilidad de acceso al TH, por lo que la mayoría de centros aplican tratamientos loco-regionales en aquellos casos candidatos a TH con tiempo estimado en lista de espera superior a 6 meses con el objetivo de evitar la progresión tumoral. Por último, la ablación percutánea con inyección de alcohol (PEI) o por modificación de temperatura (normalmente mediante radiofrecuencia o microondas) es el tratamiento de elección en aquellos casos en estadio 0 no candidato a TH o A no candidatos a resección ni a TH. La ablación por radiofrecuencia se considera la técnica ablativa de primera línea, en particular en las lesiones mayores de 2 cm en las que la eficacia de la PEI cae de forma significativa20. La PEI suele usarse cuando el CHC se localiza en la vecindad de la vesícula, estómago, colon o cualquier otra víscera. En los pacientes con tumor en estadio 0 (solitario <2cm), los resultados de la ablación son equiparables a los conseguidos con la resección quirúrgica, por lo que ambos pueden considerarse de primera línea6.

  • Estadio B o intermedio: incluye a los pacientes en estadio A o B de CTP con CHC multifocal que no tienen síntomas relacionados con el cáncer, invasión portal ni diseminación extra-hepática. La supervivencia media sin tratamiento a 3 años se sitúa en torno al 50%. El tratamiento de elección que ha demostrado un incremento de la supervivencia en este estadio es la quimioembolización transarterial21,22. Aquellos pacientes con CHC en estadio A que se consideren irresecables y no tributarios de TH deben también ser valorados para quimioembolización transarterial. Con una adecuada selección de pacientes la mediana de supervivencia tras una técnica exitosa se sitúa en 30-40 meses23.

  • Estadio C o avanzado: incluye a los pacientes con síntomas relacionados con el cáncer y/o invasión portal o diseminación extra-hepática. La supervivencia al año se sitúa en el 50%. Estos pacientes pueden beneficiarse de tratamiento sistémico. En el momento actual existen cinco fármacos que han demostrado beneficio en términos de supervivencia: sorafenib24, lenvatinib25, regorafenib26, cabozantinib27y ramucirumab28.La experiencia en vida real con sorafenib en pacientes VIH ha sido evaluada en 44 pacientes tratados en la cohorte GEHEP-00229. En un 38% de los pacientes se suspendió prematuramente el tratamiento por efectos adversos. La mediana de duración del tratamiento fue de tan sólo 70 días, y la supervivencia mediana tras el inicio de sorafenib de tan sólo 4 meses, inferior a la comunicada en el ensayo clínico de registro del fármaco24. No se precisaron modificaciones de tratamiento antirretroviral y los pacientes mantuvieron un buen control de la infección VIH durante el tratamiento con sorafenib. En los últimos años se ha evaluado el papel de la inmunoterapia en el tratamiento del CHC. Nivolumab, un anticuerpo monoclonal humano inhibidor del receptor de muerte programada 1 (PD-1), ha demostrado su eficacia en pacientes con CHC avanzado en estadio A o B de CTP y progresión o intolerancia a sorafenib en el ensayo clínico fase I/II CheckMate 04030. A partir de estos resultados, la FDA ha aprobado el uso de nivolumab como segunda línea en aquellos pacientes con fracaso o intolerancia a sorafenib. El papel de nivolumab en primera línea en CHC avanzado está siendo evaluado en un ensayo clínico comparativo con sorafenib, cuyos resultados se espera que estén disponibles a lo largo de 2019 (CheckMate 459 [NCT02576509] www.clinicaltrials.gov). Pembrolizumab, otro anticuerpo monoclonal anti-PD1, también ha mostrado beneficio clínico en pacientes previamente tratados con sorafenib en el ensayo clínico fase II Keynote-22431. Están en marcha dos ensayos clínicos fase III de pembrolizumab frente a placebo en segunda línea de CHC avanzado (KEYNOTE-240 [NCT02702401] y KEYNOTE-394 [NCT03062358]; www.clinicaltrials.gov) de los que se esperan resultados preliminares en el año 2019.

  • Estadio D o terminal: incluye a los pacientes en estadio D de CTP o con un deterioro severo de su funcionalidad física. Estos pacientes sólo se benefician del tratamiento sintomático. La supervivencia media en este estadio es de 3 meses.


4.6. Pronóstico

El pronóstico del CHC depende muy estrechamente del estadio en el momento del diagnóstico. En el caso del paciente VIH, la supervivencia en algunas series ha sido extremadamente baja, con una supervivencia mediana global de tan sólo 3 meses y sin que se hayan producido mejorías significativas a lo largo del tiempo2. A este respecto, existen controversias sobre si esto es consecuencia de un comportamiento más agresivo del CHC en los pacientes con infección por VIH. Así, dos estudios retrospectivos realizados en población VIH en la década previa sugirieron que el CHC era con más frecuencia sintomático, de presentación múltiple o invasiva, y que se encontraba en un estadio más avanzado al diagnóstico que en los pacientes sin infección VIH32,33. Del mismo modo, en un estudio internacional multicohorte más reciente, la presencia de infección por VIH se asoció con un peor pronóstico del CHC en comparación con un grupo control no VIH34, si bien en dicho estudio la mayoría de los casos incluidos se encontraban en estadios avanzados y no recibieron tratamiento específico frente al CHC. Además, no se analizó el posible impacto de la realización de cribado ecográfico previo en las diferencias encontradas.

Sin embargo, es posible que la principal explicación para la mortalidad tan elevada del CHC en el paciente VIH sea la ausencia de un diagnóstico precoz en una proporción importante de los pacientes más que a un efecto deletéreo del propio VIH. Así, sólo el 37% de los pacientes VIH en España son diagnosticados en un estadio precoz de la enfermedad que los haga subsidiario de recibir tratamientos potencialmente curativos, significativamente por debajo de lo comunicado en población no VIH1,35. Este hecho no parece explicarse por una menor tasa de adherencia al cribado ecográfico en los pacientes VIH, ya que un 54% de los casos diagnosticados en población VIH en España son diagnosticados dentro de un programa de cribado, proporción que no fue significativamente inferior a la de un grupo control no VIH1 e incluso fue ligeramente superior a lo comunicado en un registro multicéntrico español en pacientes no VIH35. Sin embargo, el rendimiento del cribado ecográfico sí es claramente inferior al obtenido en la población no VIH como ya se ha comentado en el apartado correspondiente. A modo de ejemplo, tan sólo un 42% de los casos en población VIH diagnosticados dentro del cribado se encontraron en estadios precoces frente al 71% de los pacientes no VIH1,35. Por otro lado, una vez diagnosticados, los pacientes VIH reciben con igual frecuencia el tratamiento del CHC potencialmente indicado según su estadio BCLC que los pacientes no VIH36, lo que sugiere por tanto que son las diferencias en el diagnóstico precoz, y no la propia infección por VIH o el acceso al tratamiento del VHC, las que podrían explicar la menor supervivencia que habitualmente se observa en los pacientes VIH. Para corroborar esta hipótesis dentro de la cohorte GEHEP-002 se ha analizado el impacto de la infección por VIH en el pronóstico del CHC incluyendo un análisis más exhaustivo de otros cofactores y una población no VIH de comparación. En el análisis multivariante, el estadio BCLC al diagnóstico, y la ausencia de cribado ecográfico previo, fueron, entre otros, los principales factores pronósticos del CHC mientras que la presencia de infección por VIH, por sí misma, no mostró ningún grado de asociación independiente36.

4.7. Prevención

Las principales medidas para la prevención del CHC son aquellas encaminadas a evitar la adquisición de los factores de riesgo asociados al desarrollo de enfermedad hepática crónica. La vacunación frente al VHB ha demostrado disminuir la incidencia de CHC37 y debe recomendarse en todos los pacientes VIH susceptibles de ser infectados por el VHB. En caso de infección por VHB, el tratamiento del VHB reduce el riesgo de aparición a largo plazo de CHC38, por lo que aquellos pacientes VIH con infección por VHB deben recibir una pauta antiretroviral que incluya TDF o TAF y FTC o 3TC, tal y como se recoge en las guías vigentes actuales de tratamiento antirretroviral de GESIDA.



En el caso del VHC, la principal medida de prevención frente al CHC es el tratamiento de la hepatitis crónica C, dado que la consecución de la RVS se ha asociado con una reducción del riesgo de CHC tanto con terapias basadas en interferón39 como con aquellas basadas en el uso de antivirales de acción directa (AAD)40-42.En el caso de los pacientes VIH, los datos de la cohorte GESIDA confirmaron que la erradicación del VHC con terapias basadas en interferón se asocia con una menor incidencia de CHC43. Del mismo modo, la erradicación del VHC con estrategias basadas en AAD libres de interferón ha demostrado reducir el riesgo de aparición de CHC en los pacientes coinfectados VIH/VHC con cirrosis, siendo su efecto preventivo aparentemente similar al logrado con las estrategias basadas en interferón44. Debe recordarse que la consecución de RVS no elimina por completo el riesgo de aparición de CHC5,45. Por ello en los pacientes coinfectados con cirrosis que alcanzan la RVS no debe suspenderse la realización del cribado ecográfico del CHC. Dado que se ha descrito la aparición de casos de forma muy tardía tras la consecución de RVS5, por el momento no puede establecerse una recomendación sobre la posibilidad de suspender el cribado en algún momento del seguimiento. De forma muy reciente, se ha sugerido que la presencia de una rigidez hepática (RH) <14 kPa en el momento de consecución de la RVS tiene un valor predictivo negativo del 100% para predecir la aparición de CHC tras la RVS en pacientes con fibrosis avanzada previa al tratamiento46. A falta de datos a más largo plazo, este panel de expertos considera que la evidencia es aún insuficiente para poder establecer una recomendación de suspender el cribado en base al valor de RH.

4.8. Ideas clave y recomendaciones

  • El CHC en el paciente infectado por VIH se asocia principalmente a la cirrosis por el VHC, si bien un tercio de los nuevos diagnósticos se realiza en la actualidad en individuos que previamente habían logrado RVS.

  • Se recomienda el cribado de CHC en los pacientes infectados por VIH con cirrosis, independientemente de la etiología, (A-I)y aquellos con infección por el VHB y un riesgo estimado de CHC mayor del 0,2% anual (A-I).

  • No se recomienda la realización sistemática de cribado en los pacientes con fibrosis avanzada, si bien puede individualizarse su indicación en pacientes concretos con factores adicionales de riesgo como consumo excesivo de alcohol o datos sugestivos de EHGNA (B-III).

  • El cribado se basará en la realización de una ecografía semestral (A-II).

  • No debe suspenderse el cribado en los pacientes cirróticos coinfectados por el VHC que hayan alcanzado RVS con el tratamiento (B-II).

  • El diagnóstico de CHC podrá establecerse en pacientes afectos de cirrosis ante la presencia de un nódulo >1 cm con un patrón radiológico típico en una prueba dinámica con contraste. Si la apariencia radiológica no es típica en la prueba inicial escogida puede optarse por la realización de otro estudio dinámico distinto o de una biopsia del nódulo (A-II).En los pacientes sin cirrosis, el diagnóstico de CHC sólo se puede establecer mediante confirmación histológica (A-II).

  • Se recomienda usar la clasificación BCLC para decidir la mejor opción de tratamiento (A-II).

  • La resección quirúrgica es el tratamiento de elección en los pacientes con CHC único con función hepática preservada, bilirrubina normal y gradiente de presión venosa portal <10 mmHg (A-II). No existe ninguna estrategia terapéutica aprobada para disminuir el riesgo de recurrencia (A-I).

  • El trasplante hepático es una opción a considerar en los pacientes con CHC único <5 cm o hasta 3 nódulos menores de 3 cm (A-II). En caso de que el tiempo estimado en lista de espera sea superior a 6 meses puede considerarse el tratamiento local con el objetivo de evitar la progresión del CHC (A-II).

  • La ablación con alcohol o con radiofrecuencia es el tratamiento de elección en los pacientes con función hepática preservada no candidatos a resección quirúrgica ni trasplante hepático (A-II).Además, en los pacientes con tumor solitario en estadio 0 muy inicial, sus resultados son equiparables a los conseguidos con la resección quirúrgica por lo que ambos pueden considerarse de primera línea (A-II).

  • La quimio-embolización transarterial (TACE) es el tratamiento de primera línea en los pacientes afectos de CHC en estadio intermedio (A-I).

  • Sorafenib y lenvatinib en primera línea, y regorafenib, cabozantinib y ramucirumab en segunda línea han demostrado aumento de supervivencia en pacientes afectos de CHC en estadio avanzado o en estadio intermedio tras progresión o intolerancia a TACE que mantengan una función hepática preservada (A-I). Basado en resultados prometedores de estudios no controlados, la inmunoterapia con nivolumab y pembrolizumab han sido aprobados por la FDA como tratamientos en segunda línea, estando pendiente en el momento actual de los resultados de los estudios en fase III (A-II).

4.9. Referencias bibliográficas

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5. CARCINOMA DE CANAL ANAL

5.1. Epidemiología. Etiología.

El cáncer de canal anal (CCA) es una neoplasia poco frecuente en la población general, con una incidencia aproximada de 1-1,5 casos por 100.000 habitantes/año. En las últimas décadas se ha producido un aumento, fundamentalmente en grupos de riesgo como son los hombres que tienen sexo con hombres (HSH), inmunodeprimidos y en especial, pacientes infectados por el VIH1,2. Actualmente el CCA se considera uno de los principales tumores no definitorios de sida (TNDS)3, según diversas cohortes de pacientes infectados por el VIH HSH, con incidencia creciente desde 55 hasta 144 casos/100.000 pacientes año4-6. Existen datos contradictorios del efecto del tratamiento antirretroviral (TAR)3-5, 7-9 sobre la aparición de dicha neoplasia; en trabajos realizados en el período tardío del TAR se ha detectado un efecto protector de este sobre la aparición del CCA, como consecuencia de la reconstitución inmune8 y el control de la viremia9.

El virus del papiloma humano (VPH) es el responsable de más del 90% de los casos de CCA, como ocurre con el carcinoma de cérvix. La prevalencia del VPH en la población general es variable, en función del grupo de edad, actividad sexual, y área geográfica. Esta prevalencia es máxima en pacientes HSH con infección por el VIH encontrándose en torno al 85-90%, con predominio de genotipos del VPH de alto riesgo (VPH-AR), principalmente el 16, 18, 39, 51, 5910. En mujeres con infección por el VIH, la prevalencia de infección anal por el VPH está en torno al 50%11, siendo algo menor en varones con infección por el VIH que tienen exclusivamente sexo con mujeres. Entre los factores asociados a un mayor riesgo de infección por el VPH destacan, el sexo anal, tabaquismo, relaciones sexuales entre hombres12, y género femenino13. La infección por el VIH, las infecciones por múltiples genotipos del VPH-AR14 y bajas cifras de CD415, junto a un posible déficit de la inmunidad local, provocan una disminución del aclaramiento del VPH16 de la mucosa anal y mayor tendencia a la progresión de CCA17,18.

5.2. Clasificación de la displasia de mucosa anal

El CCA está precedido de cambios displásicos localizados generalmente en la zona de transición de la mucosa. El VPH infecta la membrana basal de la mucosa no intacta provocando cambios celulares, que se resuelven generalmente de forma espontánea con el aclaramiento del VPH entre 6 y 18 meses. En otras ocasiones, sobre todo con genotipos del VPH-AR, la infección puede persistir durante años y las lesiones precursoras progresar hasta desarrollar CCA19.

En cuanto a la clasificación citológica anal se emplea la de Bethesda20, que las clasifica en: normal o sin cambios celulares; células escamosas atípicas de significado incierto (ASCUS); células escamosas atípicas de significado incierto sin poder descartar el alto grado (ASC-H); lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL); lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL); y células compatibles con carcinoma escamoso, o en raras ocasiones, adenocarcinoma. En cuanto a los resultados de las biopsias de la mucosa anal se clasifican según la terminología del “LAST Project21 en: normal; de bajo grado (LSIL), lo que antes era la neoplasia intraepitelial anal de grado I o leve (AIN1); de alto grado (HSIL), lo que antes era de grado II o moderado (AIN2), y grado III o grave y carcinoma in situ (AIN3); y finalmente, CCA.

5.3. Cribado de cáncer de canal anal

El objetivo del cribado del CCA, es la detección y tratamiento precoz de las lesiones de alto grado (HSIL). Por el momento, no existen estudios comparativos que hayan demostrado evidencia de la prevención de esta neoplasia con tratamiento precoz, por lo que las recomendaciones están basadas en la similitud relativa con el despistaje del cáncer cervical y en la experiencia de diferentes grupos de investigación/clínicos. Sin embargo, en algunas series se ha comprobado la escasa progresión a cáncer en aquellos tratados previamente de HSIL22, y recientemente, en un ensayo clínico (EC), mayor tasa de aclaramiento de HSIL en pacientes tratados (62%) que en aquellos en los que sólo se hacía seguimiento, con tasas de regresión espontánea de HSIL de hasta el 30%23. Por este motivo, está en marcha un EC aleatorizado (ANCHOR) de la fundación National Cancer Insitute (NCI) llevado a cabo en hombres y mujeres con infección por el VIH, en el que se compara el tratamiento (ablativo o tópico) del HSIL vs la vigilancia, como métodos de prevención del CCA24.

Para el cribado de CCA se utiliza un modelo modificado del carcinoma de cérvix, en tres pasos: visualización del área perianal con toma de citología del canal anal a ciegas y tacto ano-rectal; anoscopia de alta resolución (AAR) en los casos con displasia en la citología, para localizar lesiones y tomar biopsia/s, y tratamiento local vs seguimiento de las lesiones HSIL demostradas en la/s biopsia/s.

5.3.1. Inspección, tacto ano-rectal y toma de citología.

El tacto ano-rectal y la visualización directa del área perianal con luz suficiente, junto a una anamnesis deberían de estar incluidos en el seguimiento de todos los pacientes con factores de riesgo de CCA. Ambas medidas ayudan al diagnóstico del CCA y deberían realizarse, al menos una vez al año, independientemente de que se disponga o no de un programa de cribado de displasia anal.

La citología es la técnica recomendada para el despistaje de lesiones displásicas de mucosa anal de alto grado. Es técnicamente fácil de realizar, con escasas molestias o complicaciones. Al contrario que la citología de cérvix, la anal se realiza de forma ciega, sin necesidad de anoscopio, colocando a la persona en decúbito lateral izquierdo, precediendo al tacto ano-rectal, y sin usar lubricante. La citología en medio líquido es la técnica que se está empleando en la actualidad, cuyas ventajas frente a la de Papanicolau son básicamente, reducir la contaminación fecal bacteriana y evitar resultados artefactados por su secado con el aire, además de permitir la detección del VPH25. En diferentes series de pacientes HSH, más del 60% de las citologías eran anormales, pero dada la baja rentabilidad que presentaban para el diagnóstico de HSIL (AIN 2/3), se empezaron a estudiar otros marcadores como la PCR del VPH; de forma que, determinados autores proponen asociarla a la citología anal en pacientes con citología de significado incierto o ASCUS26, en HSH sin infección por el VIH27, y pacientes infectados por el VIH, principalmente mujeres28, 29 y HSH30. No obstante, la limitación de añadir la PCR del VPH-AR al despistaje se basa en que por el momento no hay ningún estudio de coste-efectividad sobre esta materia. Otros marcadores biológicos subrogados en displasia anal, como la detección por técnica dual P16 y de Ki-68 sobre las muestras, podrían mejorar la selección de candidatos a AAR31.

Se recomienda el despistaje de HSIL mediante citología anal en pacientes VIH positivos HSH, pudiendo añadir la PCR del VPH-AR en ciertos grupos como en las mujeres seropositivas con diagnóstico previo de patología de tracto genital por VPH. Existe controversia del coste-beneficio en otros grupos como los heterosexuales VIH con patología asociada al papiloma virus. En caso de no realizar el despistaje de HSIL se debe realizar el de CCA mediante anamnesis, inspección y tacto ano-rectal.



5.3.2. Anoscopia de alta resolución y toma de biopsias

La AAR se emplea para localizar y confirmar áreas sospechosas de HSIL32. Consiste en visualizar con un colposcopio (al que llamaremos AAR), la zona de transición entre el epitelio escamoso-anal y columno-rectal, toda la extensión del canal hasta el margen y la región perianal. Durante la exploración podremos utilizar la tinción de ácido acético al 3-5% y lugol. De esta manera se podrán localizar áreas sospechosas de displasia que se deben biopsiar para confirmar el diagnóstico. Describiremos las lesiones según el color, captación de acético, superficie, margen o contorno, vascularización y captación de lugol. También describiremos la localización y extensión dividiendo el canal en octantes. Las biopsias se tomarán con pinzas tipo baby-forceps y el pequeño sangrado se cauterizará con solución de Monsel (sulfato ferroso) o barras de nitrato de plata, aunque suele ser un sangrado autolimitado.

La AAR es una técnica que requiere de experiencia y se necesitan medios técnicos, de personal, espacio y tiempos adecuados. Se recomienda dos personas (explorador y asistente) y unos 20-30 minutos por procedimiento. Su curva de aprendizaje es lenta, siendo recomendable participar en programas de formación y entrenamiento con expertos. Las complicaciones suelen ser generalmente leves, aunque en ocasiones moderadas cuando se realizan biopsias y/o tratamientos. El dolor y sangrado leve en la semana posterior, son las más frecuentes33. El síncope o sangrado importante durante la exploración son excepcionales.

Recomendamos realizar AAR y toma de biopsia/s en caso de citología anormal (ASCUS, ASC-H, LSIL o HSIL). La demora desde el resultado citológico a la realización de la AAR no debería superar los 6 meses.



5.4. Tratamiento y seguimiento de lesiones de alto grado/HSIL

Ante el diagnóstico de lesión anal de alto grado, por el momento, se debe valorar el tratamiento y seguimiento de la lesión que evite la progresión a carcinoma. El CCA, como tumor epidermoide, tiene un tratamiento basado en la radioterapia, asociado en ocasiones a cirugía o quimioterapia adyuvante, pero no es el objeto de estas recomendaciones. De forma general, cualquiera de los tratamientos aplicados a las lesiones HSIL comparten 3 características: tener eficacia moderada, efectos secundarios frecuentes, pero a menudo leves y necesitar re-tratamientos, por una tasa elevada de recidivas. Podemos diferenciar entre aquellos aplicados por el médico en la consulta, o el propio paciente. Una vez tratada la lesión de alto grado, debe repetirse la AAR entre 3-6 meses para valorar recurrencias y necesidad de re-tratamiento, en caso de lesión de bajo grado o normalidad repetirla en un año.

5.4.1. Tratamientos ablativos.

Coagulación mediante infrarrojos (fotocoagulación)

Se realiza en la misma sala que la AAR, de forma ambulatoria. Consiste en la ablación de la mucosa displásica mediante calor. Es la técnica más ampliamente utilizada, estando indicada para el tratamiento de condilomas de canal anal y áreas de HSIL previamente localizadas, ya sean únicas o multifocales. En la misma posición que para la AAR, y aplicando previamente anestesia local, se coloca el ansocopio y se localizan las áreas y bordes a tratar. Se anestesia con lidocaina al 1%, usando agujas finas, para posteriormente situar el fotocoagulómetro sobre la zona, y con pulsos de un segundo, coagular unos 1,5 mm de profundidad de la mucosa. El principal efecto adverso es el dolor local y sangrado posterior, que puede durar hasta 2 semanas34. Debe evitarse el sexo anal receptivo durante unos siete días. En un estudio de cohortes retrospectivo de HSH, con y sin infección por el VIH, se comprobó que la tasa de recurrencias era 1,9 veces mayor en seropositivos con porcentaje de pacientes libres de enfermedad menor (82 vs 90%)35. En un EC publicado recientemente en el que se comparaba la fotocoagulación vs observación de las lesiones HSIL, se encontró mayor tasa de aclaramiento completo en la rama de tratamiento (62 vs 30%), lo que ocurría de forma más frecuente en aquellos con una sola lesión HSIL23.



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