Bases metodológicas de los ensayos clínicos II


Cada sujeto recibe todos los tratamientos



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Cada sujeto recibe todos los tratamientos.

  • Los pacientes son sus propios controles.

  • Se aleatoriza la secuencia.

  • Es útil cuando la variabilidad intraindividual es menor que la interindividual.

  • Permite “ahorrar” pacientes.


    1. Ventajas
    • Requiere menor tamaño muestral .

    • Es útil en enfermedades raras.

    • Se asemeja a la práctica clínica (en ésta si con un fármaco no conseguimos nuestro objetivo terapéutico lo suspendemos y probamos con otro).

    • Es idóneo en trastornos crónicos estable con variables de evaluación objetivas:


      • Ej: migraña, epilepsia, dolor crónico, cefalea crónica, angina, insomnio…
    • Tiene una menor variabilidad y mayor sensibilidad para detectar diferencias.

    • Todos los pacientes tienen la oportunidad de probar todos los tratamientos.

    • Valora las preferencias de los pacientes por uno u otro tratamiento.

    • Como cada paciente es su propio control no requiere necesariamente un periodo basal de observación.


    1. Inconvenientes del ensayo clínico cruzado
    • Duración prolongada.

    • Mayor número de abandonos y mayor trascendencia de los mismos.

    • Mayor sensibilidad a observaciones extremas.

    • El paciente conoce los dos tratamientos.

    • Efectos residuales farmacológicos y psicológicos.

    • Puede plantearse un problema ético a la hora de cambiar un paciente a un segundo tratamiento cuando el primero ha logrado buenos resultados.





    • El principal problema es determinar la variabilidad de análisis,, dado que pueden existir dos efectos que inutilizan el ensayo:

    1. EFECTO SECUENCIA: según el cual la secuencia de administración de los fármacos influye en las respuestas frente a éstos. Al administrar un primer fármaco podemos condicionar la respuesta al segundo. i.e. uso de corticoides y agonistas 2 en el asma. Si administramos primero los corticoides tendrán un efecto de arrastre durante el período de administración de los agonistas 2 que hará que el resultado sea distinto en los pacientes con esta secuencia al de los pacientes con la secuencia contraria, en los que los corticoides se administran con posterioridad a los agonistas 2 (evitando el arrastre). Este efecto se puede evitar intercalando un periodo de lavado entre cada periodo de administración.

    2. EFECTO PERIODO: según el cual el periodo de administración de los fármacos influye en las respuestas frente a éstos. Ej: uso de fármaco contra el asma alérgica en épocas polínicas y no polínicas.





    Periodo




    1

    2

    Secuencia

    1

    X(A)

    Y(B)

    X + Y =

    Z + W


    Efecto secuencia

    2

    Z(B)

    W(A)




    X + Z = Y + W




    Efecto Periodo



    1. Tipos de ensayos clínicos cruzados:

    1. Ensayo cruzado simple: todos los pacientes reciben primero un tratamiento y después el otro.

    2. Ensayo cruzado en cruz latina: se divide a los pacientes en grupos de tratamiento distinto de forma que cada grupo recibe inicialmente un tratamiento y posteriormente cada grupo cambia su tratamiento por el que no había recibido inicialmente. Permite detectar cambios debidos a la evolución natural de la enfermedad, así como los posibles efectos secuencia y periodo.

    3. Ensayo cruzado completo: toda la muestra seleccionada recibe al final todos los fármacos.

    4. Ensayo cruzado incompleto: no todos reciben la totalidad de los fármacos a lo largo del estudio.

    5. Diseño de cuadrado latino: varios pacientes se exponen a varios tratamientos de forma que al final todos los pacientes se exponen a todos los tratamientos (sería un ensayo cruzado completo con más de dos grupos de tratamiento).



    ENSAYOS CRUZADOS CON DOS GRUPOS DE TRATAMIENTO




    Paciente 1

    Paciente 2

    Paciente 3

    Paciente 4

    Periodo 1

    A

    B

    B

    A

    Periodo 2

    B

    A

    A

    B




    Secuencia 1

    Secuencia 2

    Secuencia 2

    Secuencia 1



    ENSAYOS CRUZADOS CON MÁS DE DOS GRUPOS DE TRATAMIENTO

    Sujeto

    Periodo 1

    Periodo 2

    Periodo 3

    Periodo 4

    1

    A

    B

    C

    D

    2

    D

    C

    A

    B

    3

    C

    D

    B

    A

    4

    B

    A

    D

    C

    Diseño cuadrado latino


    3. DISEÑO FACTORIAL

    • Permite analizar interacciones entre distintos factores o intervenciones.

    • Sirve para el estudio de la eficacia de fármacos solos o en combinación (sinergismo).

    • Establece grupos que reciben las distintas combinaciones posibles de los fármacos.

      • Fármacos: A, B y placebo.

      • Posibilidades: - A + placebo.

    • B + placebo.

    • A + B.

    • Placebo.

    1. Ventajas del diseño factorial.

    • Evalúa la eficacia de terapias combinadas y sus interacciones.

    • Responde a varias preguntas a la vez (permiten el establecimiento de varios objetivos primarios).

    • Supone un “ahorro” de pacientes del 50%.

    • Es más eficiente que un ensayo clásico porque permite tener más pacientes que toman un determinado fármaco con un menor tamaño muestral. Por ejemplo:




    • Con un tamaño muestral de 80 pacientes, para evaluar el tratamiento A tendremos 20 pacientes en el diseño clásico (los 20 pacientes del grupo I) y 40 en el factorial (10 del grupo I + 10 del grupo V + 10 del grupo VI + 10 del grupo VII). Su efecto aislado puede determinarse estadísticamente, aunque en algunos pacientes se haya administrado en combinación con otros fármacos.







    Fármaco B

    Total

    No se da

    Sí se da

    Fármaco A

    No se da

    N/4

    N/4

    N/2

    Sí se da

    N/4

    N/4

    N/2

    Total

    N/2

    N/2

    N


    4. DISEÑOS SEGÚN LA FASE DE DESARROLLO.

    (Este tipo de diseño no lo explicaron en clase, pero aparece en los apuntes de C.P.H. del año pasado, así que os lo incluyo también, por si os parece poco!).



    Fase 0 ó preclínica:

    • En ella se engloban las pruebas las pruebas en las que no participan seres humanos sino animales. Tal vez por eso algunos autores no la consideran parte del ensayo clínico sino algo que lo precede ya que la Ley del Medicamento define ensayo clínico como “toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento mediante su administración o aplicación al hombre”.

    • Solo uno de cada diez mil fármacos que entran en esta fase pasan a la fase clínica precomercialización (fases I, II y III) y, de ellos, sólo el 20% llegan a comercializarse.

    Fase I:
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